Le génome des diabétiques élucidé grâce aux puces à ADN

Le génome des diabétiques de type 2 (DT2) a été élucidé, pour la première fois au monde, grâce à l'utilisation de nouvelles technologies utilisant des puces à ADN capables d'étudier 400 000 mutations de l'ADN à la fois. De nouveaux gènes prédisposant au DT2 ont été identifiés, notamment le transporteur du Zinc (ZnT8) des cellules pancréatiques sécrétrices de l'insuline qui pourrait devenir une cible thérapeutique. Ce travail mené dans la population française est le fruit d'une collaboration franco-anglo-canadienne entre les équipes dirigées par Philippe Froguel (CNRS, Université Lille 2, Institut Pasteur, Imperial College de Londres) et Rob Sladek de l'Université McGill (Montréal). Environ 70% du risque génétique de DT2 est expliqué par ces nouvelles découvertes, qui sont publiées dans la revue Nature, en ligne le 11 février 2007. Elles ouvrent des perspectives préventives et thérapeutiques totalement nouvelles.

Plus de 200 millions de personnes sont diabétiques dans le monde, et ce nombre devrait presque doubler d'ici à 2030. L'augmentation du nombre de diabétiques est notamment liée à l'épidémie d'obésité qui touche actuellement 1,1 milliard de personnes dont 150 millions d'enfants. Cependant, l'hérédité joue aussi un grand rôle dans le développement du DT2. Des anomalies de la sécrétion de l'insuline apparaissent très précocement chez les descendants de diabétiques, qui deviennent hyperglycémiques quand ils grossissent et sont résistants à l'action de l'insuline qu'ils produisent. L'équipe de Philippe Froguel est la première à avoir identifié en 1992 un gène de DT2, la glucokinase, et depuis lors plusieurs autres gènes ont été découverts qui n'expliquent cependant qu'une faible proportion des cas de DT2. La méconnaissance du génome humain et l'absence de technologies d'analyse rapides et peu onéreuses ont longtemps bloqué le progrès de la recherche médicale. Récemment, le séquençage du génome humain et l'établissement d'une carte complète des variations de l'ADN dans l'espèce humaine ont enfin rendu possible l'exploration totale de la prédisposition génétique au DT2. En 2006, une technologie révolutionnaire d'analyse génétique a été mise au point aux Etats-Unis, reposant sur des puces à ADN de quelques centimètres carrés sur lesquelles près d'un demi million de mutations de l'ADN sont gravées. Chaque puce permet de disséquer entièrement le génome d'une personne.

Dans un premier temps, l'ADN de 694 diabétiques de type 2 non obèses et ayant des antécédents familiaux de la maladie a été comparé à l'ADN de 669 sujets non diabétiques, issus de l'étude prospective DESIR de l'Inserm (dirigée par Beverley Balkau). Les meilleurs résultats de ce premier criblage ont ensuite été confirmés chez plus de 5500 français diabétiques venant de l'hôpital de Corbeil-Essonnes (Guillaume Charpentier) et du CHU de Poitiers (Samy Hadjadj) et chez des sujets contrôles supplémentaires. Ces résultats montrent des associations très fortes du DT2 avec au moins quatre gènes jouant des rôles importants dans le développement du pancréas et des cellules productrices de l'insuline: il s'agit des gènes TCF7L2, HHEX, EXT2 et SLC30A8.

- Les deux premiers sont des facteurs de transcription (régulateurs de l'activité d'autres gènes) qui contrôlent la voie de signalisation Wnt essentielle à la survie cellulaire. Les études animales ont montré que l'absence de ces gènes perturbait la fonction pancréatique.

- EXT2 est une enzyme impliquée dans le développement fœtal de plusieurs organes dont le pancréas. Cet enzyme module également la voie de signalisation Wnt.

- Enfin, le gène SLC30A8 produit la protéine ZnT8 qui participe au transport du zinc. Ce dernier permet la fixation des molécules d'insuline dans le pancréas. Selon des travaux français de l'équipe de P. Froguel et de la société de biotechnologie grenobloise Mellitech, ZnT8 est la seule molécule avec l'insuline à être uniquement exprimée dans les cellules beta-pancréatiques insulino-sécrétrices. Le zinc est un oligo-élément présent en très faible quantité dans le corps mais indispensable à la vie. De nombreuses pathologies (dont le diabète) peuvent être liées au déficit en zinc, fréquent dans les pays en voie de développement.

Ces quatre gènes pourraient expliquer jusqu'à 70% de l'hérédité pour le DT2. De plus, plusieurs dizaines d'autres « signaux » forts ont été retrouvés qui, s'ils sont confirmés, pourraient compléter la carte du génome des diabétiques.

L'intérêt de ces travaux est à la fois prédictif, préventif et thérapeutique. A un moment où le nombre de diabétiques flambe du fait du nombre croissant d'obésités précoces et sévères, il est important de pouvoir établir le profil des jeunes adultes les plus à risque, pour mettre en place des stratégies préventives personnalisées. Par ailleurs, certains des gènes découverts, et particulièrement le transporteur de Zinc ZnT8 pourraient constituer des cibles thérapeutiques idéales pour combattre le DT2.

Ces résultats issus de l'analyse de puces à ADN de très haute densité, les premiers au monde pour une maladie fréquente comme le DT2, prouvent la validité de cette approche, qui sera disponible en France en mars 2007 grâce à la plate-forme de génotypage du CNRS à Lille, financée essentiellement grâce au soutien du Conseil Régional Nord-pas-de-Calais. Ils permettront aussi d'élucider les prédispositions génétiques aux complications vasculaires des diabètes et à percer les mystères de l'obésité de l'enfant et de certains cancers liés à l'obésité(1).

Le travail de l'équipe franco-anglo-cannadienne a été principalement financé par le gouvernement du Canada et par la province du Québec. Les puces à ADN ont été réalisées au centre génomique de Montréal. Ces travaux ont été soutenues par l'Association française des diabétiques, l'INSERM, la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés, le Centre hospitalier universitaire de Poitiers, la Fondation de France et des partenaires Industriels.

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