Un traitement prometteur pour la maladie de Huntington bientôt testé dans un essai clinique

A l'Institut Curie, des chercheurs du CNRS et de l'Inserm viennent de montrer comment la cystéamine, une molécule déjà utilisée pour traiter une maladie rare, contrecarre la mort des neurones dans la maladie de Huntington. Cette maladie neurodégénérative, comme les maladies d'Alzheimer ou de Parkinson, se caractérise en effet par la mort anormale d'une partie des neurones.

La cystéamine agit en augmentant la quantité de la protéine BDNF dans les neurones, un facteur déficitaire dans la maladie de Huntington. Ils montrent en outre qu'en dosant ce facteur dans le sang, il est possible d'évaluer l'effet du traitement.

Si d'autres études confirment ces résultats, la cystéamine pourrait rapidement devenir un traitement dans la maladie de Huntington et le BDNF, un biomarqueur pour tester son efficacité. Cette étude est publiée dans la revue The Journal of Clinical investigation d'avril 2006.

La maladie de Huntington est une affection neurologique rare qui touche 1 personne sur 10 000 et se manifeste entre 35 et 50 ans. Les symptômes les plus frappants sont des mouvements anormaux involontaires et saccadés, des membres, de la tête et du cou. Y sont associés des troubles mentaux (anxiété, irritabilité, dépression) et une détérioration intellectuelle qui progresse jusqu'à la démence. La mort survient 15 à 20 ans après l'apparition de la maladie suite à des complications (embolie pulmonaire, pneumonie, ou autre infection).

Le diagnostic clinique est souvent difficile et long à établir en raison des symptômes très variables et susceptibles de se confondre facilement avec des troubles psychiques. Il doit être confirmé par un examen du cerveau (IRM) ou par un test génétique. protéine mutante.

La chorée de Huntington est une maladie génétique autosomale dominante : dès lors que l'un des deux parents est porteur du gène muté, 50 % de la descendance héritera de la mutation et développera un jour la maladie.

Le gène IT15 responsable de la maladie est localisé sur le chromosome 4 et permet la synthèse d'une protéine, la huntingtine , dont la fonction reste inconnue. A l'état normal, cette protéine contient des répétitions d'un acide aminé, la glutamine. Au-delà d'un certain seuil (35 à 40 glutamines), la huntingtine est considérée comme mutante et induit la maladie. Plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt. Cette protéine à l'état mutant provoque alors la mort des neurones.

Un certain nombre d'autres maladies neurodégénératives sont dues au même type de mutation. Pour chacune de ces maladies, des régions différentes du cerveau sont spécifiquement atteintes. Dans le cas de la maladie de Huntington, ce sont les neurones du striatum, une région particulière du cerveau impliquée dans le contrôle du mouvement, qui dégénèrent peu à peu.

A l'Institut Curie, Frédéric Saudou et Sandrine Humbert 1 avaient déjà montré que le facteur BDNF 2 présent en quantité suffisante dans les neurones du striatum, bloque l'effet de la huntingtine mutée 3 . A l'inverse, dès que sa quantité diminue, la maladie progresse.

Chez les patients atteints par la maladie de Huntington, la quantité de BDNF s'avère moindre dans les neurones du striatum par rapport à la normale. Maria Borell-Pagès sous la direction de Frédéric Saudou et Sandrine Humbert vient de montrer chez des souris modèles de la maladie de Huntington que la cystéamine augmente le taux du facteur BDNF dans les neurones du striatum. Cette drogue stimule la sécrétion de BDNF ce qui explique son effet neuroprotecteur dans différents modèles murins de la maladie.

Or, la cystéamine est déjà utilisée en clinique pour le traitement de d'une maladie rare de l'enfant, la cystinose 4 . Cette étude démontre en outre que le facteur BDNF peut servir de biomarqueur . Grâce à une prise de sang, il est possible de doser sa quantité dans le sang. Cette quantité est diminuée dans des modèles animaux de la maladie et est augmentée par la cystéamine. Ainsi, le dosage sanguin du BDNF devrait permettre d'évaluer l'efficacité de la cystéamine chez les patients.

Un essai clinique, national et multicentrique, devrait débuter d'ici la fin de l'année 2006. Il permettra de tester sur une centaine de patients l'effet de la cystéamine et l'intérêt du BDNF en tant que biomarqueur.

Si ces conclusions se confirment sur l'homme, la cystéamine pourra être utilisée en routine dans le traitement pour la maladie de Huntington.

Une protéine qui « libère » le facteur BDNF

Ci-dessus deux cellules neuronales dont les noyaux apparaissent en bleu. Le BDNF (en vert) et un marqueur des Contrairement à celle de gauche, la cellule de droite a été traitée par la vésicules de BDNF, la clathrine (en rouge), cystéamine. Par conséquent, le facteur neuroprotecteur, BDNF, quitte sont enrichis dans le Golgi d'une cellule progressivement l'appareil de Golgi, qui correspond à la région jaune pour se neuronale. répandre tout autour du noyau dans le cytopasme. Cette réorganisation entraîne un meilleur relarguage de cette substance protectrice pour les © S. Humbert-F. Saudou/Institut Curie neurones.

Une molécule anti-rejet pour traiter également la maladie de Huntington

Cette nouvelle publication complète les travaux très récents de l'équipe de Frédéric Saudou et Sandrine Humbert ( Journal of Neuroscience du 1 er février 2006 5 ), qui montraient que la molécule FK 506, déjà utilisée en clinique pour éviter le rejet des greffes, pourrait traiter la maladie de Huntington.

Les travaux de l'équipe de Frédéric Saudou (Inserm) sont financés par l'Institut Curie, le Ministère de la Recherche et le CNRS, et ont obtenu le soutien de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) et la Fondation BNP-Paribas , de l'Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC), de l'association Française contre le Myopathies, du Young Investigator Programme de l'European Molecular Biology Organization (EMBO) et de la société Provital. L'équipe fait partie du réseau Huntingon de Langue Française coordonné par le Dr. A.C. Bachoud-Lévi. Les essais cliniques seront effectués dans le cadre de ce réseau.

Références

« Cystamine and cysteamine increase brain levels of BDNF in Huntington's disease through HSJ1b and transglutaminase »

Maria Borrell-Pagès 1 , Josep M. Canals 2 , Fabrice P. Cordelières 1 , J. Alex Parker 3, , Jose R. Pineda 2 , Ghislaine Grange 1 , Elzbieta A. Bryson 1 , Martine Guillermier 4 , Etienne Hirsch 5 , Philippe Hantraye 4 , Michael E. Cheetham 6 , Christian Néri 3 , Jordi Alberch 2 , Emmanuel Brouillet 4 , Frédéric Saudou 1 , Sandrine Humbert 1 .

The Journal of clinical investigation , avril 2006

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