Tumeurs malignes lymphoïdes. Découverte d'une nouvelle stratégie thérapeutique

En montrant que l'activation de la calcineurine est persistante dans les cellules de lymphomes et de certaines leucémies aigues lymphoïdes (LAL), des chercheurs du CNRS à l'Institut Curie viennent de découvrir une nouvelle stratégie pour traiter ces tumeurs du système hématopoïétique, système qui assure durant toute la vie le renouvellement des cellules du sang. En effet, la calcineurine, en raison de son rôle dans le rejet des greffes, est déjà la cible thérapeutique de deux immunosuppresseurs utilisés en clinique, la cyclosporine A et le FK506 (tacrolimus).

Les études précliniques dans un modèle in vivo montrent que l'activation de la calcineurine est cruciale pour le maintien de l'activité tumorale de plusieurs lymphomes et LAL. La cyclosporine et le FK506 provoquent en effet la mort des cellules tumorales. Un essai clinique devrait rapidement débuter à l'Institut Curie pour évaluer le potentiel de cette nouvelle stratégie thérapeutique, et en particulier du FK506, pour le traitement des lymphomes.

Ces résultats sont publiés dans Nature Medicine de juin 2007.

Les lymphomes sont des tumeurs du système lymphoïde périphérique qui assure la défense de l'organisme contre les agents pathogènes. Ils se développent le plus souvent dans les ganglions lymphatiques. On les classe en deux grandes catégories selon les cellules impliquées et la capacité d'évolution de la tumeur. On distingue ainsi les lymphomes non hodgkiniens qui touchent près de 9000 personnes en France et font partie des cancers dont la fréquence a le plus augmenté ces dernières années, et les lymphomes de Hodgkin, plus rares avec 1300 cas et dont l'incidence n'évolue pas. Si la maladie de Hodgkin touche surtout de jeunes adultes, les autres lymphomes concernent des sujets plus âgés.

Les lymphomes se développent généralement à partir des lymphocytesB(1) et dans quelques cas plus rares des lymphocytes T . Ils se caractérisent par la prolifération maligne de cellules lymphoïdes qui tendent à infiltrer tout l'organisme . Les lymphocytes s'accumulent en raison de leur incapacité à s'autodétruire par apoptose(2), envahissent les ganglions, la rate puis progressivement la moelle osseuse et le sang. Comme la moelle osseuse est le siège de l'hématopoïèse(3) adulte, cet envahissement entraîne une insuffisance médullaire. Ce phénomène occasionne alors une production de plus en plus faible de globules rouges qui provoque une anémie, une baisse de l'immunité entraînant des infections graves et une réduction des plaquettes, à l'origine d'hémorragies.

Formes de cancers les plus répandues chez les enfants jusqu'à l'adolescence, pouvant aussi survenir chez les adultes, les leucémies aiguës lymphoïdes T (LAL-T) se caractérisent, quant à elles, par une prolifération incontrôlée de cellules T immatures qui envahissent la moelle osseuse, le sang et le système nerveux central au détriment des cellules normales.

La calcineurine pour «réparer» les lymphocytes

L'équipe «Oncogènes et différenciation hématopoïétique» de l'UMR 146 CNRS/Institut Curie, dirigée par Jacques Ghysdael étudie les différentes formes de leucémie et les mécanismes cellulaires conduisant à leur développement.

Elle vient de montrer que la calcineurine est activée de façon durable dans les lymphocytes B et T tumoraux des différents lymphomes et leucémies aiguës lymphoïdes . Cette protéine phosphatase joue un rôle important dans le développement normal des lymphocytes B et T et participe également à l'activation de ces cellules au cours de la réponse immunitaire. La calcineurine, une fois activée, déclenche la prolifération des lymphocytes T par l'intermédiaire de la production d'un facteur de croissance lymphocytaire, l'interleukine 2.

Or, l'activité de la calcineurine est inhibée par la cyclosporine et FK506, deux immunosuppresseurs utilisés en clinique pour empêcher le rejet de greffes d'organes.

En utilisant des modèles in vivo porteurs de lymphomes ou de LAL, les chercheurs CNRS de l'Institut Curie viennent de montrer que l'inhibition de la calcineurine par la cyclosporine A ou le FK506 entraîne la mort par apoptose des cellules lymphoïdes et une régression tumorale. La calcineurine est donc essentielle au maintien des caractéristiques tumorales des lymphocytes T ou B dans les lymphomes et LAL, ce qui en fait une nouvelle cible thérapeutique.

Ces deux molécules étant déjà utilisées en clinique, des essais thérapeutique devraient rapidement commencer, tout d'abord avec le FK506, afin d'évaluer leur potentiel sur des lymphomes non hodgkiniens et des lymphomes hodgkiniens. Des résultats intermédiaires de tolérance et d'efficacité sont attendus dès l'année prochaine.

Notes :

1) Aussi appelés globules blancs, les lymphocytes sont des cellules du système immunitaire. Les lymphocytes B jouent un rôle majeur dans la réponse immunitaire humorale en fabriquant les anticorps. Les lymphocytes B participent à la réponse immunitaire spécifique, c'est-à-dire, qu'après avoir reconnu un antigène, le lymphocyte B ne fabrique que des anticorps dirigés contre l'antigène qu'on lui a présenté.

2) Suicide cellulaire, l'apoptose permet d'éliminer les cellules excédentaires ou trop endommagées qui pourraient être nocives.

3) L'hématopoïèse regroupe tous les mécanismes participant à la fabrication et au remplacement des cellules sanguines.

Références :

« Targeting calcineurin activation as a therapeutic strategy for lymphoid malignancies »

Hind Medyouf1, Hélène Alcalde1, Caroline Berthier2, Marie Claude Guillemin2, Nuno R. dos Santos1, Anne Janin3, Didier Decaudin4, Hugues de Thé2, Jacques Ghysdael1

1 UMR 146 CNRS/Institut Curie, 2 UMR 7151 CNRS Université de Paris VII, Hôpital Saint-Louis, 3 U728 Inserm Université de Paris VII, Hôpital Saint-Louis, 5 Département d'hématologie clinique de l'Institut Curie

Nature Medicine, juin 2007, vol. 13, p. 736-741

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