De nouveaux moyens de lutte contre la tuberculoseINSERM, 26 octobre 2004 PUB Avec plus de 2 millions de morts par an dans le monde, la tuberculose reste la première cause de mortalité liée à un agent infectieux unique. Si les traitements antibiotiques ont largement contribué à contenir la pandémie, ils ont aussi, dans certains cas, favorisé l'émergence de souches multirésistantes, plus particulièrement dans les pays en développement ou dans certaines populations des pays industrialisés paupérisées par les crises économiques. Ces cas nécessitent l'usage d'antibiotiques de seconde ligne, c'est-à-dire moins efficaces et généralement plus toxiques pour le malade.
L'éthionamide (ETH), l'un de ces antibiotiques de seconde ligne, présente une importante toxicité hépatique aux doses requises pour l'élimination des bacilles tuberculeux multirésistants. Une équipe de l'Institut Pasteur de Lille animée par Alain Baulard (Inserm) et Vincent Villeret (CNRS) propose une approche originale pour augmenter la sensibilité des bacilles à l'ETH et ainsi permettre l'usage de cet antibiotique à des doses moins toxiques.
L'ETH est une pro-drogue, ce qui signifie que pour acquérir son pouvoir antibactérien, elle doit subir un processus d'activation par une enzyme de la bactérie. Dans une étude précédente, le groupe d'Alain Baulard avait montré que c'est l'enzyme EthA de la bactérie Mycobacterium tuberculosis qui est responsable de l'activation de l'ETH [3]. Cette même équipe a ensuite montré que l'activation de l'ETH par EthA est contrôlée par une seconde protéine, appelée EthR [4].
Les chercheurs ont maintenant résolu la structure tridimensionnelle de EthR par cristallographie aux rayons X et révèlent que dans certaines conditions expérimentales, EthR est neutralisée par une molécule appelée ligand. Associée à ce ligand, EthR n'est plus capable de bloquer l'activation de l'ETH, qui peut alors développer pleinement son action antibiotique. Lorsque des bactéries sont traitées par l'ETH en présence d'une molécule synthétique simple dérivée de ce ligand, les bactéries sont plus sensibles à l'ETH, c'est-à dire que des doses plus faibles d'ETH peuvent être utilisées pour tuer les bactéries dans ces conditions.
Les chercheurs espèrent pouvoir utiliser cette synergie d'activité pour réduire la dose thérapeutique de l'ETH et de ses dérivés, ce qui limiterait l'apparition des effets toxiques indésirables lors du traitement de la tuberculose ou de la lèpre, soumise aux mêmes limitations thérapeutiques.
Notes : Références : Contacts : Département des Sciences de la vie du CNRS : Jean-Pierre Ternaux, 01 44 96 43 90, |
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