NIASPAN 375, 500, 750, 1 000 m g, comprimé à libération prolongée Rapport public d’évaluationAFFSAPS , le 29/10/2004 INTRODUCTION Le 28 septembre 2004, une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) a été accordée au laboratoire Merck KgaA, pour la spécialité pharmaceutique Niaspan ® 375, 500, 750, 1000 mg, comprimé à libération prolongée. Niaspan ® est commercialisé aux Etats-Unis depuis fin 1999. PUB
Niaspan ® est indiqué dans le « traitement des dyslipidémies, en particulier chez les patients atteints d’une dyslipidémie mixte ou combinée, caractérisée par des taux élevés de LDL cholestérol, de triglycérides et de faibles taux de HDL cholestérol, ainsi que chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire. Niaspan ® doit être utilisé chez ces patients en association avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase (statine) lorsque l’effet sur l’abaissement du cholestérol par les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en monothérapie n’est pas suffisant. Niaspan ® peut être utilisé en monothérapie chez les patients présentant une intolérance aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Un régime alimentaire adapté et d’autres stratégies non pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte de poids) doivent être poursuivis pendantle traitement par Niaspan ® ». L’acide nicotinique est déjà utilisé chez l’homme depuis de nombreuses années pour diminuer les concentrations de cholestérol :
Niaspan® est une nouvelle forme à libération prolongée qui a été développée en vue de diminuer les réactions cutanées et l’hépatotoxicité de l’acide nicotinique. 1. DONNEES PHA RMACEUTIQUES Les données pharmaceutiques n’indiquent pas de risque particulier sur la base des études de reproductibilité et de stabilité.
2. DONNEES T OXIC OLOGIQUES Aucune étude nouvelle de toxicologie chezl’animaln’a été réalisée par le titulaire de l’AMM, et seules des données issues de la littérature ont été fournies. Cette absence d’étude est justifiée, l’acide nicotinique étant utilisé chez l’homme avec un profil de sécurité acceptable depuis de nombreuses années.
3. DONNEES CLI NIQUES Le dossier d’enregistrement repose sur trois études cliniques pivot et une étude en ouvert. 3.1. Recherche de dose A partir de deux études cliniques (91/05 et 91/15) menées sur 122 et 131 patients, il a été montré que la dose de 1000 à 2000 mg avait le meilleur rapport efficacité/sécurité (Cf. 3.2. Efficacité). Afin d’éviter ou de minimiser les éventuels effets indésirables, la posologie doit être progressivement augmentée sur plusieurs semaines, de 375 mgjusqu’à 1000 à 2000 mg par jour. 3.2. Efficacité Le critère primaire d’efficacité des études était le pourcentage de variation de concentration de LDL-cholestérol et d’ApoB entre le début et la fin du traitement. Les critères d’efficacité secondaires de ces études étaient : pourcentage de variation des concentrations du cholestérol total, du HDL-cholestérol, des VLDL, des triglycérides et d’autres paramètres lipidiques (HDL2, HDL3, TC/HDL-C, LDL-C/HDL-C, HDL2/HDL3, ApoA1, ApoE, ApoA1/ApoB, Lp(a), LDL phénotype, PAI-1) entre le début et la fin du traitement. • Etudes pivots Une première étude (91/04), multicentrique, randomisée, en double-aveugle, d’une durée de 16 semaines a comparé chez 223 patients atteints d’hyperlipidémie primaire, l’efficacité et la sécurité d’emploi de 1500 mg d’acide nicotinique à libération prolongée (Niaspan®), 1500 mg puis 3000 mg parjour d’acide nicotinique à libération immédiate et un placebo. Les résultats ont montré :
deux formes d’acide nicotinique mais est inférieure avec Niaspan® à la seizième semaine, la posologie étant augmentée à 3000 mg par jour pour l’acide nicotinique à libération immédiate pendant la seconde partie de l’étude. Une deuxième étude (91/05), multicentrique, randomisée, en double-aveugle, d’une durée de 16 semaines, a comparé chez 122 patients atteints d’hyperlipidémie primaire, l’efficacité et la sécurité d’emploi de 1000 mg et 2000 mg d’acide nicotinique à libération prolongée et un placebo. Les résultats ont montré :
l’ApoB. Une troisième étude (91/15), multicentrique, randomisée, en double-aveugle, a comparé pendant 25 semaines chez 131 patients atteints d’hyperlipidémie primaire, l’efficacité et la sécurité d’emploi de Niaspan® (87 patients) à un placebo (44 patients). La posologie de Niaspan® était de 375 mg/jour la première semaine, 500 mg/jour la deuxième semaine, suivi d’une augmentation de 500 mg toutes les 4 semaines pour atteindre successivement les doses de 1000, 1500, 2000, 2500 et 3000 mg/jour. Les résultats ont montré : Les résultats sur les critères secondaires dans les trois études ont montré que la majorité de ceux-ci variaient de façon significative et ce d’autant plus que la posologie de Niaspan® augmentait. Le HDL-cholestérol a notamment augmenté de 16 à 26% pour une posologie de Niaspan® comprise entre 1000 et 2000 mg/jour, etles triglycérides ont diminué d’environ 11 à 34%. • Etude complémentaire Une étude en ouvert d’efficacité et de sécurité à long terme a été réalisée chez 723 patients pendant 96 semaines, autorisant l’association d’une statine au Niaspan® en cas d’efficacité insuffisante de celui-ci. Les résultats de cette étude suggèrent que cette association potentialise l’effet hypolipémiant de Niaspan®. 3.3 Tolérance Les données de tolérance sont issues des études cliniques, soit un total de 831 patients et 352 volontaires sains. L’effet indésirable le plus fréquemment observé dans les essais cliniques est le « flush » (80 à 90% des patients) ; cet effet a entraîné 5 à 10% de sorties d’étude. Avec la forme à libération prolongée (Niaspan®), le nombre de flushs par patient est inférieur à celui observé avec la forme à libération immédiate, soit 1,88 contre 8,56 à la posologie de 1500 mg/jour. Une légère augmentation des enzymes hépatiques est observée pour des doses supérieures à 2000 mg/jour, mais sans signification clinique. Il est à noter que deux patients (< 0,5%) ont été exclus des études en raison d’une augmentation des enzymes hépatiques. Cette hépatotoxicité semble inférieure à celle observée avec les autres formes à libération prolongée, sans qu’aucune comparaison directe n’ait été effectuée.
4. RAPPORT BENEFIC E/RISQUE Le rapport bénéfice/risque du produit a été considéré comme favorable sur la base :
Il est à noter qu’aucune étude d’efficacité comparant Niaspan® avec une statine n’a été réalisée. De même, l’efficacité de Niaspan® en association à une statine versus une statine seule n’a pas été recherchée. Afin d’éviter ou de minimiser les effets indésirables de Niaspan®, il est important d’augmenter progressivement la posologie de Niaspan® jusqu’aux doses de 2000 mg par jour. Aucune étude ayant évalué l’effet de Niaspan® sur la morbidité etla mortalité des personnes à haut risque cardio-vasculaire n’a été versée au dossier CONCL USION Une AMM a été accordée à Niaspan® comme « traitement des dyslipidémies, en particulier chez les patients atteints d’une dyslipidémie mixte ou combinée, caractérisée par des taux élevés de LDL cholestérol, de triglycérides et de faibles taux de HDL cholestérol, ainsi que chezles patients atteints d'hypercholestérolémie primaire. Niaspan® doit être utilisé chez ces patients en association avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase (statine) lorsque l’effet sur l’abaissement du cholestérol par les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en monothérapie n’est pas suffisant. Niaspan® peut être utilisé en monothérapie chez les patients présentant une intolérance aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Un régime alimentaire adapté et d’autres stratégies non pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte de poids) doivent être poursuivis pendantle traitement par Niaspan®».
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