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Comment se
réplique le génome quand il est endommagé par un cancérogène
chimique ?
CNRS
Paris, le 22 mai 2003
Pour la première fois, des chercheurs ont pu mesurer, en temps
réel, ce qui se passe quand l’ADN endommagé se réplique dans
une cellule. Cette étude, menée par l’équipe de Robert Fuchs,
directeur de l’unité (1) Cancérogenèse et mutagenèse moléculaire
et structurale, CNRS, Strasbourg, montre comment la machinerie
cellulaire arrive à répliquer son génome malgré la présence
de dommages sur l’ADN. Ces résultats mettent en lumière le
mécanisme de formation des mutations à l’origine de toutes
formes de cancer et sont publiés dans la revue Science du
23 mai 2003.
Le génome de tous les organismes est constamment soumis à
de nombreuses agressions chimiques et physiques qui endommagent
l’ADN et par voie de conséquence menacent l’intégrité du message
génétique. De nombreux mécanismes de réparation sont normalement
chargés d’enlever ces dommages avant que la réplication ne
les fixe définitivement dans la descendance sous forme de
mutations génétiques. Il arrive cependant que la réplication
du matériel génétique s’enclenche avant que tous les dommages
de l’ADN n’aient été réparés.
Le présent travail donne une vision en temps réel de ce qui
se passe lorsque la machinerie réplicative rencontre un tel
dommage. Pour cela, les chercheurs ont construit une molécule
d’ADN portant un dommage induit par un cancérogène chimique,
introduit cette construction dans une cellule et analysé les
intermédiaires de réplication en fonction du temps.
De façon tout à fait surprenante, on peut voir le blocage
de l’ADN polymérase réplicative (l’enzyme qui réplique l’ADN)
au niveau du nucléotide endommagé. Après une durée de blocage
de l’ordre de 50 minutes, la réplication reprend son cours.
Les chercheurs ont pu montrer que le « déblocage » de la fourche
de réplication nécessite l’intervention d’ADN polymérases
spécialisées récemment découvertes. Après intervention de
ces polymérases spécialisées dans le recopiage de l’ADN endommagé,
la machinerie réplicative reprend sa place afin d’achever
la duplication du matériel génétique. On peut remarquer que
la cellule « paye au prix fort » la duplication de son matériel
génétique en acceptant l’induction de mutations qui résultent
de l’intervention de ces polymérases spécialisées.
L’étude de ces ADN polymérases spécialisées constitue actuellement
un enjeu majeur car elles représentent potentiellement de
nouvelles cibles pharmacologiques.
(1) L’unité cancérogenèse et mutagenèse moléculaire et structurale,
CNRS, Strasbourg, est localisée à l’Ecole supérieure de biotechnologie
de Strasbourg (ESBS) et à l’Institut de recherche sur les
cancers de l’appareil digestif (IRCAD).
Références :
« Uncoupling of leading and lagging strand DNA replication
during lesion bypass in vivo ». Vincent Pages and Robert P
Fuchs, Science in press, May, 23rd, 2003
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