Modèle génétique de dépression chez la souris

CNRS
Paris, le 21 mai 2003

La lignée de "souris dépressives Rouen" élaborée par les chercheurs de l’Unité de neuropsychopharmacologie expérimentale (CNRS - Université de Rouen), constitue le premier modèle génétique de dépression chez la souris. Il ouvre des perspectives particulièrement intéressantes pour étudier les gènes influençant la susceptibilité à la dépression et devrait permettre de rechercher les mécanismes neurophysiologiques et neurochimiques des antidépresseurs ainsi que la sélection de nouveaux antidépresseurs.

Les maladies dépressives représentent un éventail de pathologies causées par des facteurs multiples, parmi lesquels figure le stress chronique. Il est admis que des facteurs génétiques jouent également un rôle dans l'origine des maladies dépressives : les dépressions majeures d'un, ou plus encore, des deux parents entraînent chez leur progéniture des risques élevés de dépressions.

Pour comprendre la physiopathologie des troubles dépressifs, il est nécessaire de mettre au point des modèles expérimentaux qui reproduisent potentiellement la maladie. Les chercheurs de l’Unité de neuropsychopharmacologie expérimentale ont mis en œuvre une reproduction dirigée de souris présentant des différences de réponse importantes dans une épreuve comportementale. Cette dernière, appelée épreuve de la suspension par la queue, est couramment utilisée chez les souris pour cribler des substances potentiellement douées de propriétés antidépressives. Une deuxième épreuve, l'épreuve de la nage forcée, est également utilisée à cet effet. Face à ces épreuves, on distingue deux types de souris : des souris "résignées", qui sont essentiellement immobiles, et des souris "non résignées", qui restent actives et n'abandonnent pas la partie.

Les souris de chacun de ces types ont été reproduites entre elles. A chaque génération, les scientifiques ont sélectionné les souris résignées/déprimées pour les croiser entre elles. Vers la douzième génération, ils considèrent que 100% des individus présentent un phénotype résignés/déprimés.

Les souris résignées, dénommées « souris dépressives Rouen », présentent des comportements comparables à ceux de patients dépressifs. Elles ont, par rapport aux souris "non résignées", une consommation diminuée de solution sucrée. Ce comportement, qui reflète une perte de sensibilité au plaisir, évoque l'anhédonie, définie comme la perte de la capacité à éprouver du plaisir, qui constitue un symptôme majeur des états dépressifs. Comparées aux souris "non résignées", les souris "résignées" présentent également des taux sanguins de base de corticostérone (l'équivalent du cortisol chez l'Homme) plus élevés. Ceci est à rapprocher de l'hypercortisolémie fréquemment rencontrée chez les déprimés qui témoigne d'un dysfonctionnement de l'axe corticotrope dans la dépression. Par ailleurs, les souris "résignées" manifestent des altérations du rythme veille-sommeil ressemblant à celles observées classiquement chez les sujets déprimés.

Une collaboration avec des chercheurs de l'Unité U288 de l'INSERM, dirigée par le docteur Michel Hamon, a permis d'établir que les "souris dépressives Rouen" ont également un sommeil plus léger et plus fragmenté, et présentent une diminution de la latence de sommeil paradoxal (le sommeil associé aux rêves).

Parmi les neurotransmetteurs classiques qui paraissent jouer un rôle dans la physiopathologie des maladies dépressives humaines, la sérotonine figure en première ligne. Les chercheurs ont montré que son métabolisme était diminué dans une région du cerveau jouant très vraisemblablement un rôle majeur dans la dépression, à savoir l'hippocampe. La stimulation de récepteurs particuliers de la sérotonine (les autorécepteurs 5-HT1A) régule, en la freinant, l'activité électrique des neurones sérotoninergiques et provoque également une hypothermie. Après stimulation de ces autorécepteurs 5-HT1A sérotoninergiques, une hypothermie plus marquée et une plus forte inhibition de l'activité électrique des neurones à sérotonine mesurée au niveau des corps cellulaires ont été observées chez les souris "résignées" par rapport aux souris "non résignées". Ainsi, les souris "résignées" présentent une diminution de la transmission sérotoninergique qui évoque celle associée à la dépression humaine.

Diverses expressions étaient également plus marquées chez les femelles que chez les mâles à l'instar de la prééminence des troubles dépressifs dans le sexe féminin.

Enfin, les perturbations comportementales et le dysfonctionnement de la transmission sérotoninergique peuvent être améliorés par l'administration de divers antidépresseurs avérés, dont la fluoxétine (Prozac®) administrée de façon chronique.

La lignée des « souris dépressives Rouen », constitue donc un modèle original pour l’étude de la dépression chez l’Homme et plus particulièrement des gènes qui sont en cause dans ces pathologies. Les mécanismes neurophysiologiques et neurochimiques des antidépresseurs pourront être étudiés chez ces souris et l’on peut également envisager la sélection de nouveaux antidépresseurs. Des travaux emprunts d’espoir quand on sait que la dépression touche environ 15 % de la population…

Référence :
Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A., 2003 May 13;100(10):6227-6232 Behavioral, neurochemical, and electrophysiological characterization of a genetic mouse model of depression. El Yacoubi M, Bouali S, Popa D, Naudon L, Leroux-Nicollet I, Hamon M, Costentin J, Adrien J, Vaugeois J-M.