GAD2, un gène prometteur pour traiter l’obésité

CNRS
3 novembre 2003

Une étude franco-anglaise, menée sous la direction du Professeur Philippe Froguel (Génétique des maladies multifactorielles, CNRS – Université Lille 2 )(1), montre que les mutations d’un gène appelé GAD2 augmentent le risque d’obésité sévère, en agissant à la fois sur le comportement alimentaire et sur la production de l’insuline. Ces résultats démontrent pour la première fois le rôle des systèmes de régulation centrale de l’appétit dans l’obésité. Publiés dans la nouvelle revue américaine à accès libre Plos Biology, ils ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour prévenir et traiter l’obésité.

L’obésité touche désormais plus de 300 millions de personnes dans le monde. En France, 5,3 millions de personnes adultes sont obèses et 14,4 millions de personnes sont en surpoids. C’est une maladie multifactorielle liée à la pression de facteurs environnementaux (sédentarité, accès illimité à la nourriture) chez des sujets porteurs de gènes de prédisposition au surpoids. L’étude de familles d’enfants obèses a permis de découvrir 5 gènes dont les mutations, en général très rares, sont responsables de troubles alimentaires débutant dans les premiers jours de la vie. Ces gènes sont tous exprimés dans l’hypothalamus, la partie du cerveau qui contrôle l’appétit.
L’équipe du Professeur Philippe Froguel avait identifié en 1998 dans des familles françaises obèses, une région du chromosome 10 fortement liée à l’obésité. Après avoir étudié l’ensemble des gènes de cette région chromosomique, les chercheurs avaient établi un lien entre la susceptibilité à l’obésité et les polymorphismes génétiques(2) d’un gène appelé GAD2. Ce gène est responsable de la synthèse d’une enzyme très importante : la glutamate décarboxylase. Cette dernière catalyse la production d’un neurotransmetteur (l’acide gamma-aminobutyrique ou GABA) agissant au niveau de l’hypothalamus pour stimuler l’appétit. De plus, l’hormone gastrique qui diminue la prise alimentaire chez l’homme agit par un mécanisme qui fait également intervenir le GABA.
Le GABA est donc au centre d’un réseau intestinal et neuronal complexe qui assure la tenue d’un poids corporel «idéal» en maintenant un équilibre entre les effets des molécules favorisant l’appétit et la prise de poids (orexigènes) et celles ayant un effet opposé (anorexigènes). Les mutations des gènes intervenant dans la régulation de cet équilibre peuvent donc affecter la prise de poids.

La publication de Plos Biology rapporte les études génétiques menées sur 575 sujets obèses et 646 sujets non-obèses, qui ont permis à l’équipe franco-britanique d’identifier deux groupes de polymorphismes génétiques : un « protecteur » et un « à risque » vis à vis de l’obésité. Les chercheurs ont montré que l’activité du gène GAD2 était multipliée par 6 chez les individus faisant partie du deuxième groupe. Ces personnes présentent également de plus grandes difficultés à réguler la prise alimentaire. La surexpression du gène GAD2 pourrait donc accroître la quantité de neurotransmetteur GABA au niveau de l’hypothalamus et ainsi l’effet orexigène du GABA stimulant la prise alimentaire.

D’autre part, GAD2 est fortement présent dans les cellules du pancréas qui fabriquent l’insuline et le glucagon. L’étude des polymorphismes génétiques de GAD2 dans des populations obèses et de poids normal ont montré qu’il contribuait à moduler la sécrétion d’insuline. L’insuline étant un puissant facteur anorexigène, ces études suggèrent que la perturbation de la sécrétion d’insuline induite par la surproduction de GABA pourrait aussi influer sur le développement de l’obésité massive.

Même si les facteurs génétiques ne peuvent expliquer la prévalence de l’obésité, ils apportent des indices quant au développement d’approches préventives et thérapeutiques. GAD2 est, à ce titre, un gène qui semble prometteur pour mieux comprendre les causes de l’obésité. Les travaux à venir en génétique et physiologie permettront de confirmer et d’expliquer comment GAD2, ou d’autres gènes intervenant dans les mêmes voies régulatrices de l’appétit, influencent le poids corporel. Compte tenu de l’importance mondiale de l’obésité, l’équipe du Professeur Froguel a délibérément choisi de publier cet article dans Public Library of Science Biology, une nouvelle revue dirigée par le Prix Nobel Harold E. Varmus, et dont l’accès est gratuit et ouvert à toutes les personnes dans le monde qui ont accès à internet :
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La découverte du rôle de GAD2 dans l’obésité massive est le résultat de 10 années de recherches, qui ont débuté par la collecte de familles comportant plusieurs personnes obèses. Pour aller plus loin, et en particulier pour comprendre les causes de l’obésité sévère de l’enfant, le CNRS recherche 500 familles françaises présentant 1 ou plusieurs enfants en surpoids. Un numéro vert est à disposition pour tout renseignement au : 0800 02 04 12.

Référence :
Philippe Boutin, Christian Dina, Francis Vasseur, Séverine Dubois, Laetitia Corset, Karin Séron, Lynn Bekris, Janice Cabellon, Bernadette Neve, Valérie Vasseur-Delannoy, Mohamed Chikri, M. Aline Charles, Karine Clement, Ake Lernmark and Philippe Froguel GAD2 on Chromosome 10p12 is a Candidate Gene for Human Obesity, Public Library of Science, Novembre 2003.

(1) L’équipe anglaise travaille au Hammersmith Genome Centre and Genomic Medicine, Imperial College London
(2) Changement des maillons de la chaîne d’ADN (nucléotides) qui constituent notre patrimoine génétique, entraînant des variations génétiques entre individus.