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Identification
de deux gènes voisins prédisposant à la lèpre
INSERM
Paris, le 26 janvier 2004
Une nouvelle étape vient d'être franchie dans la voie de l'éradication
de la lèpre, l'une des maladies les plus anciennes et les plus
craintes au monde. Une équipe de recherche internationale sous
la direction de chercheurs de l'unité Inserm 550 " Génétique humaine
des maladies infectieuses " et de l'Institut de recherche du Centre
universitaire de santé McGill, a découvert que de petits changements
dans deux gènes, le gène Parkin et le gène voisin, PACRG, multiplient
par cinq le risque de développer la maladie. De façon intrigante,
des mutations dans le gène Parkin avaient été précédemment identifiées
comme responsable de certaines formes de la maladie de Parkinson,
maladie neurodégénérative fréquente dans les pays développés.
Ces résultats sont accessibles en ligne depuis le 25 janvier sur
le site web de la revue scientifique Nature.
La lèpre, causée par le bacille Mycobacterium leprae, est une
maladie infectieuse chronique dont, pour parodier Mark Twain,
'les rumeurs sur sa disparition ont été grandement exagérées'
puisqu'elle touche encore plus d'un million de personnes dans
le monde. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, 91 pays ont
été identifiés où la proportion d'individus infectés par la lèpre
reste élevée malgré une couverture thérapeutique satisfaisante.
Cliniquement, la lèpre associe des lésions cutanées et de sévères
atteintes nerveuses. En l'absence de traitement, elle peut conduire
à des mutilations graves, notamment la perte de doigts, d'orteils,
de pieds et de mains. De fait, parmi les maladies transmissibles,
la lèpre est la principale cause d'incapacités physiques permanentes.
Chez l'homme, l'existence d'une composante génétique dans la réponse
à l'infection est actuellement admise sur la base d'observations
épidémiologiques et d'études familiales. Une étude pour identifier
les gènes en cause est menée depuis plusieurs années par des chercheurs
et des médecins du Vietnam, du Brésil, des Pays-Bas, de la France
et du Canada. L'an dernier, un premier cap avait été franchi avec
la localisation, par cette équipe, d'un gène de prédisposition
à la maladie sur le chromosome 6.
Un composant génétique majeur dans la prédisposition à la lèpre
Le travail mené par Alexandre Alcaïs au sein de l'équipe Inserm
coordonnée par Laurent Abel (Inserm/Université René Descartes
Unité 550 dirigée par Jean-Laurent Casanova à la faculté de Médecine
Necker) a finalement permis d'identifier les gènes en question.
Pour arriver à leurs conclusions, Alexandre Alcaïs et Laurent
Abel ainsi que leurs collègues ont analysé des échantillons d'ADN
d'environ 200 familles vietnamiennes atteintes par la lèpre à
l'aide d'outils technologiques de toute dernière génération. Ils
ont établi que la présence de certaines formes des gènes Parkin
et du gène voisin PACRG étaient associées à un risque cinq fois
plus élevé de développer la maladie. Ces résultats ont été confirmés
dans un échantillon de près de 1000 individus au Brésil, ce qui
montre l'importance de ces découvertes dans un objectif de lutte
mondialisée contre la lèpre.
Au total, cette étude a identifié un composant génétique majeur
de prédisposition à la lèpre qui met en évidence une voie de réponse
au bacille de la lèpre totalement nouvelle impliquant la façon
dont les cellules se débarrassent des protéines superflues. Il
s'agit exactement des mêmes mécanismes que ceux impliqués dans
la pathogénèse des formes de maladie de Parkinson causées par
des mutations du gène Parkin.
Cette découverte soulève ainsi l'hypothèse séduisante que des
anomalies dans la façon dont les cellules gèrent le matériel superflu
pourraient être à l'origine de pathologies assez communes et très
différentes dans leur présentation comme des maladies infectieuses
ou des maladies neurodégénératives.
Ces résultats ouvrent une perspective entièrement originale sur
le processus physiopathologique de la lèpre et pourraient permettre
de percer le secret de sa persistance dans de nombreuses parties
du monde en dépit de l'utilisation de traitements médicamenteux
efficaces. De plus, ils ouvrent la voie à l'éradication de la
lèpre en permettant d'envisager de nouvelles thérapeutiques fondées
sur la restauration d'une réponse immunitaire performante après
infection par le bacille de la lèpre.
La recherche a été financée par des subventions du Réseau canadien
de maladies génétiques (RCMG), des Instituts de recherche en santé
du Canada (IRSC), et d'organismes de soutien à la recherche de
France et des Pays-Bas.
Pour en savoir plus
" Susceptibility to leprosy is associated with PARK2 and PACRG
"
Marcelo T. Mira (1,2), Alexandre Alcaïs (3), Nguyen Van Thuc (4),
Milton O Moraes (5), Celestino Di Flumeri (1), Vu Hong Thai (4),
Mai Chi Phuong (4), Nguyen Thu Huong (4), Nguyen Ngoc Ba (4),
Pham Xuan Khoa (4), Euzenir N. Sarno (5), Andrea Alter (1), Alexandre
Montpetit (6), Maria E. Moraes (7), José R. Moraes (7), Carole
Doré (6), Caroline J. Gallant (1), Pierre Lepage (6), Andrei Verner
(6), Esther van de Vosse (8), Thomas J. Hudson (1,6), Laurent
Abel (3) & Erwin Schurr (1).
1 = Mc Gill Centre for the Study of Host resistance and departments
of Human Genetics, Medicine and Biochemistry, Mc Gill University,
Montreal, Canada.
2 = Centro de ciencias Biologicas e da Saude, Pontificia Universidade
Catolica do Parana, Parana, Brésil.
3 = Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses,
Inserm U550, Faculté de Médecine Necker, Université de Paris René
Descartes, Paris.
4 = Hospital for Dermato-Venereology, Ho Chi Minh City, Vietnam.
5 = Leprosy Laboratory, Tropical Medicine Department Oswaldo Cruz
Institute, Rio de Janeiro, Brésil
6 = McGill University and Genome Quebec Innovation Centre, Montréal,
Canada.
7 = Laboratorio de Immunogénetica, Instituto Nacional do Cancer,
Rio de Janeiro, Brésil.
8 = Department of Infectious diseases & Department of Immunohematology
and Blood transfusion, Leiden, Pays-Bas.
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