REMINYL, une nouvelle avancée dans la prise en charge de la Maladie d'Alzheimer

Conférence de presse
Paris le 13 septembre 2001
Pr J.M. Orgogozo - Dr M. Bourin - Dr C. Tessier

Rédacteur : Dr F. Girard

Près de 25 millions de personnes sont aujourd'hui atteintes de Maladie d'Alzheimer (MA) dans le monde, prévalence et incidence de la maladie augmentent régulièrement dans cette maladie reconnue comme la 4 ème cause de mortalité dans les pays occidentaux et à laquelle on reconnaît un delta de prise en charge de 10 ans.

La clinique associe un déficit mnésique, des troubles de l'attention, une désorientation temporospatiale, des difficultés d'apprentissage et de raisonnement, une fatigue, voire un syndrome dépressif. Dans un second temps apparaissent des troubles du comportement à type d'impatience, d'agressivité, et même paranoïa évoluant inexorablement vers une perte d'autonomie.
L'étiologie de la maladie est inconnue à ce jour, mais des prédispositions familiales seraient retrouvées dans de nombreux déficits cholinergiques.
Le traitement de la MA vise à stabiliser le déclin des fonctions cognitives et à améliorer les troubles comportementaux, et associe pour ce faire une prise en charge psychologique et des traitements spécifiques médicamenteux (hypnotiques, antipsychotiques, antiépileptiques).
Les thérapeutiques curatives ont été jusqu'à présent basées sur les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, permettant ainsi un maintien du taux d'acétylcholine cérébral normalisé. Il s'agissait de la tacrine, du donepezil et de la rivastigmine. La galantamine est un inhibiteur de l'acétyl cholinestérase d'un nouveau type car elle exerce une action sur les récepteurs nicotiniques et de fait, joue un rôle sur l'acétylcholine et d'autres neurotransmetteurs. Son action s'étendrait même jusque sur les plaques amyloïdes, dont elle réduirait la formation.
La prise en charge de ces patients est un vériable fardeau pour la famille qui est transformée en aidant informel, soumis à une pression constante liée à la surveillance continue que jutifient ces malades lourds. L'évaluation de cette charge a été conceptualisée par des outils et on remarque que ces aidants sont plus dépressifs que la population moyenne, consomment plus d'antidépresseurs et ce d'autant plus que leurs patients en charge sont déments.

Sur le plan pharmacologique, les récepteurs nicotiniques, essentiellement présynaptiques, sont des éléments clé de la transmission cholinergique, que ce soit à la jonction neuro musculaire ou dans les différentes synapses. Ils sont donc impliqués de fait dans des fonctions cognitives complexes et variées telles que l'attention, l'apprentissage, la mémoire, la douleur ou le contrôle de l'activité locomotrice. Il est aujourd'hui confirmé que la perte des récepteurs nicotiniques est corrélée avec la sévérité de la MA.
Ceci est d û à une diminution de la sensibilité des récepteurs à l'AC qui perturbe, et la dépolarisation post synaptique et la libération présynaptique d'AC. Ces récepteurs nicotiniques seraient modulés par un peptide béta amyloïde capable de bloquer les canaux ioniques des récepteurs à de basses concentrations, et c'est donc cette inhibition chronique qui serait à l'origine des troubles cognitifs de l'Alzheimer, mais aussi d'autres pathologies comme l'épilepsie.
Les récepteurs nicotiniques sont des membres de la famille des récepteurs-canaux, au même titre que les récepteurs du GABA, les 5-HT3 de la sérotonine, le récepteur de la glycine ou ceux des acides aminés excitateurs. Ils sont constitués de 5 sous unités protéiques membranaires autour d'un pseudo axe de symétrie. Plusieurs sous types de récepteurs ont été individualisés, mais la plupart ont des traits structuraux communs. On peut les subdiviser en trois familles, les récepteurs de la jonction neuro musculaire, les centraux et ceux se liant à l'alpha bungarotoxine.

Ces récepteurs nicotiniques sont localisés dans plusieurs aires corticales, leur interaction avec d'autres sytèmes les amène à induire la libération de très nombreux neurotransmetteurs (acétylcholine, noradrénaline,dopamine, sérotonine, glutamate). L'approche actuelle vise à moduler l'activité des sous types de récepteurs par des ligands allostériques, ce qui permet une meilleure fixation de l'acétylcholine sur les sous unités alpha des récepteurs nicotiniques et de faciliter la libération d'AC quand le récepteur stimulé est pré synaptique. Un des modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques est la galantamine, à laquelle sont sensibles 3 sous types de récepteurs nicotiniques, et qui, par ailleurs est un inhibiteur des cholinestérases.
Tout cela pour conclure que la galantamine est le seul traitement à présenter un double mécanisme d'action capable de jouer à la fois sur la diminution de la sensibilité des récepteurs nicotiniques et sur le déficit cholinergique.

La Reminyl ou galantamine est donc le premier traitement symptomatique de la MA en associant l'inhibition de l'acétylcholinestérase à une modulation allostérique des récepteurs nicotiniques. L'évaluation du suivi de 3200 patients a fait apparaître des items peu considérés comme le suivi long terme, la charge de l'accompagnant, les troubles psychocomportementaux. Il est apparu, après 12 mois de traitement, que les patients sous Reminyl maintenaient leurs performances cognitives (évaluation ADAS-cog) et ce de manière dépendante au traitement. Ces bénéfices cognitifs ont fait la preuve de leur maintien dans le temps.
La Reminyl, adminitrée tôt peut retarder de 12 mois la survenue des troubles cognitifs et que même si le diagnostic est porté tardivement, le bénéfice restera conséquent. De plus, les études d'AMM ont apporté la preuve que la Reminyl avait des effets positifs sur les troubles psychocomportementaux et étaient capables de diminuer la charge de travail de l'entourage et les insomnies du malade.