Les infections virales aiguës hautement contagieuses et leur prise en charge

Rapport du HCSP
Paris le 12 décembre 2001
Rédacteur : Dr Françoise Girard

Le rapport que viennent de rendre les Professeurs Sambuc et Roué a été rédigé à la demande des Ministres Kouchner et Aubry afin d'évaluer les capacités du système français de veille sanitaire. Il met en avant l'importance des maladies infectieuses émergentes, des fièvres hémorragiques virales et de la dimension planétaire des phénomènes épidémiques.
Les recommandations du rapport font apparaître l'intérêt d'un système d'alerte continu international, d'un échelon inter-régional intégrant DRASS et CHRU, d'une définition précise des situations d'alerte prioritaire, de la prise en charge des patients dès le stade de suspicion, de la création de sites pilotes, d'une sécurisation des modes de transport des malades, mais aussi des prélèvements sanguins vers des laboratoires de référence, de la formation de professionnels, d'une information correcte de la population, mais aussi d'une formation adaptée des cliniciens.

L'analyse du contexte fait du 20 ème siècle celui du déclin des maladies infectieuses avec la disparition quasi complète de la poliomyélite, du RAA, de la typhoïde, de la scarlatine, de la rougeole, de la rubéole, des oreillons et de la diphtérie. Mais c'est aussi à partir des années 76 qu'apparaissent des épidémies de nouveaux types comme la légionellose, le sida, la maladie de Lyme, le syndrome hémolytique H7, un sérotype cholérique 0139.
La fin de ce siècle voit aussi l'apparition des résistances acquises à la tuberculose, aux pneumocoques, aux staphylocoques, aux gonocoques ou rickettsies. Les bacilles de Koch résistent entre 4 et 14% des cas, avec des taux de mortalité pouvant atteindre, selon les pays, jusqu'à 46%...L'OMS considère comme un problème de santé publique la résistance des antibiotiques majeurs aux pneunocoques, particulièrement dans les âges extrêmes et les staphylocoques résistants à la méticilline inquiétent le secteur hospitalier.
On note également des réémergences parasitaires, notament le paludisme qui échappe aux traitements.
Des émergences simples comme pour le monkeypox, la fièvre jaune, l'hépatite C, voire E peuvent également s'avérer des sujets d'inquiétude.
Cependant une place tout à fait à part doit être faite aux fièvres hémorragiques (FHV). On les nomme fièvre de la vallée du Rift, dengue, fièvre hémorragique de Crimée-Congo, fièvre de Lassa, fièvre de Marburg et leurs noms exotiques ne les dispensent pas de dangerosité.
La grippe, de part sa diffusion, sa contagiosité et son aptitude à muter constitue également un crainte légitime.

On peut retenir qu'une maladie émergente est une maladie qui sort du lot, mais il faut aussi intégrer les variations infectieuses en terme de sensibilité aux agents anti-infectieux, de modifications antigéniques ou encore de détectabilité aux tests de dépistage sérologiques, que ce soit le fait de modifications antigéniques ou d'acquisition de nouveaux mécanismes pathogéniques. La dynamique des infections intégre les modifications propres à l'agent infectieux, mais aussi des causes environnementales et des modifications de l'hôte.

Dans le chapitre des maladies infectieuses émergentes (ou reémergentes), on peut trouver des points communs aux fièvres hémorragiques virales et à la pandémie grippale. Ce sont des infections virales aiguës, de cliniques initiales possiblement identiques, hautement létales, de prévention vaccinale limitée, hautement contagieuses, à transmission interhumaine, à risque nosocomial et pour lesquelles les traitements curatifs sont quasi inexistants. Leurs délais de diagnostic de certitude imposent des mesures de sécurité, un isolement technique et géographique, des procédures de transport spécifiques des sujets suspects, mais aussi de leurs prélèvements biologiques, et donc des équipes médicales entrainées.
Ces infections sont des maladies initialement importées, très médiatisées et générant, de ce fait, des situations aiguës, parfois difficiles à gérer pour les pouvoirs publics.
Cependant, le nombre de sujets susceptibles d'être contaminés varie, en France métropolitaine, entre les FHV et la grippe, mais intégre, dans le cas des FHV des critères éthiques, que ce soit en direction des malades, des personnes en contact avec des animaux de compagnie importés, d'expérimentation ou encore des personnels de laboratoire...
On assimile aujourd'hui les termes de maladie contagieuse et de maladie transmissible, bien que la notion de contagieux renvoie plus à une transmission par contact direct et intégre donc une notion plus restrictive (la grippe, la rougeole ou la varicelle restent considérées comme des maladies contagieuses).

Sous le terme de fièvres hémorragiques virales sont regroupées des infections virales à ARN au cours desquelles sont retrouvés des syndromes hémorragiques : ce sont les fièvres à arena virus de l'ancien et du nouveau monde et les hantaviroses que l'on classe selon les familles de virus, les aires de distribution géographique ou encore leur mode de transmission. Les plus répandues et les plus graves (sauf la dengue) sont cantonées sur le continent africain où elles sévissent sous forme épidémique, voire endémique, selon des aires géographiques connues mais possiblement évolutives.
Sur le plan clinique, la durée moyenne d'incubation est d'environ une semaine, les signes de début son ceux d'un syndrome grippal et les manifestations hémorragiques sont inconstantes et souvent tardives. Le convalescent peut demeurer porteur pendant plusieurs semaines après sa guérison, celle-ci étant particulièrement rare dans la fièvre à virus Ebola (20%) et plus commune (80%) dans la fièvre de Lassa. L'administration précoce (6 premiers jours) et à doses efficaces de ribavirine est le seul traitement reconnu aujourd'hui. Par ailleurs, on ne dispose pas aujourd'hui de technique fiable, simple, précoce et rapide, applicable sur le terrain autorisant un diagnostic biologique de certitude. L'apparition des IgM spécifiques se fait 5 à 6 jours après le début des signes cliniques et en phase de virémie, la détection du virus se fait par amplification génique et /ou culture...
La transmission des fièvres hémorragiques arboviralesse se fait classiquement par des arthropodes vecteurs, mais aussi par des aérosols en laboratoire ou des animaux infectés. La transmission des non-arbovirus se fait à partir du réservoir voire exceptionnellement par contamination interhumaine. Les facteurs de risque sont la réutilisation d'aiguilles ou seringues non stériles, l'absence de protection lors d'exposition au sang et autres liquides organiques contaminés et la toilette funéraire, tout en sachant que le risque de contamination augmente avec les stades ultimes de la maladie. Par ailleurs, plusieurs cas rapportés font prendre en compte la possibilité de transmission interhumaine à partir de cas importés d'un pays à l'autre.

Les sujets susceptibles d'avoir été contaminés sont ceux ayant séjourné dans des zones rurales troublées par des conflits et ayant été en contact avec des malades et très rarement les touristes ou les professionnels se rendant dans les grandes agglomérations. Le dispositif d'alerte internationale est basé sur le recueil et la vérification de rumeurs, mais le délai est toujours trop long entre l'apparition des premiers signes et la reconnaissance par les autorités sanitaires. L'information donnée par l'OMS passe de la DGS vers les préfets (DDRASS) et les directeurs d'hôpitaux. La gestion peut être envisagée selon deux scénarios : soit le diagnostic de suspicion est porté dans le pays d'émergence et la prise en charge du patient s'intégre dans un protocole, soit le diagnostic est porté a posteriori et le risque nosocomial est potentiellement conséquent...Quoiqu'il en soit, l'alerte doit être rapide et précoce. Elles s'intégrent dans la liste des maladies graves présentant un risque pour autrui et doivent donc être déclarées selon le protocole en vigueur. Le cas d'une contamination accidentelle en laboratoire est un troisième cas de figure protocolisé autorisant une prise en charge du sujet dès la phase d'incubation.
En cas de patient suspect, le diagnostic est un diagnostic de présomption, il justifie l'avis d'un praticien compétent apte à juger des examens complémentaires véritablement indispensables, de la prescription de ribavirine et de la mise en place des mesures d'hygiène les plus adaptées, en accord avec les recommandations des experts de l'OMS, mai saussi du CDC, en sachant que l'isolement en chambre à pression négative demeure une recommandation première. Les Français se rapportent à la mise à jour du BEH "conduite à tenir devant un malade suspect de fièvre hémorragique virale". Quelques cas suspects ont été reçus à la Salpétrière et à Bégin, mais aucun cas confirmé n'a jamais été hospitalisé en France à ce jour. Le seul traitement curatif à ce jour est la ribavirine à condition d'être prescrite dans les 6 premiers jours après le début de la fièvre et parfois en préventif dans la fièvre de Lassa et celle de Crimée-Congo. La forme IV, le Virazole est disponible en ATU nominative.
Le diagnostic de certitude est biologique, il repose sur l'isolement du virus sur sang total ou sérum, voire biopsies, après 2 à 4 jours de mise en culture et réactivation d'antigènes en IF. L'amplification génique par RT-PCR caractérise le virus et détermine sa phylogénie. La détection d'antigènes spécifiques, la recherche de génome ou encore l'immuno-histochimie sont d'autres méthodes diagnostiques utilisées, tout comme le diagnostic sérologique indirect, mais il n'y a aucun kit commercial distribué, chaque laboratoire travaillant selon ses propres tests. Il faut cependant bien garder en mémoire que le risque n'est pas lié, pour le biologiste à l'examen prescrit pour un prélèvement, mais au prélèvement proprement dit et que les conditions de transports de prélèvements suspects doivent répondre aux normes ONU 2814 classe 6.2, avec utilisation d'un triple emballage, décalation obligatoire par l'expéditeur selon le réglement IATA , le prélèvement étant adressé à un laboratoire disposant d'un niveau de confinement L3 et L4 (Biosafety Laboratory : BSL-3;BSL-4 ). Les microorganismes détectés seront classés en classes 1,2,3,4 et E. Il faut néanmoins savoir que les virus des FHV sont toujours inactivés par les procédés clasiques tels que l'hypochlorite de sodium et l'autoclavage à 60° pendant une heure.
En cas de décès, les prélèvements post mortem de "curiosité" sont fortement déconseillés et s'ils doivent être faits à visée diagnostique, sont préconisées les biopsies transcutanées par trocard à biopsie approprié, et la mise en bière doit se faire selon les précautions particulières de l'arrété du 17 novembre 1986.

La grippe fait partie des grandes pandémies régulières décrites depuis près de 5 siècles. Les plus sévères ont laissé des traces en 1781-1782 (Rome, Angleterre, Amérique du Nord et du Sud, Antilles), en 1829-1833 (Asie, Russie, Etats Unis), en 1889-1890 (Asie centrale, Russie, Chine), mais la plus meurtrière de tous les temps a bien été la grippe espagnole entre 1918 et 1919 en touchant près de la moitié de la population mondiale et en décimant près de 40 milions de sujets.
En 1957, un nouveau type de virus de type A (H2N2) a été à l'origine de la pandémie de grippe asiatique et en 1968, un virus A de troisième type (H3N2) fit encore des ravages sous le nom de grippe de Hong Kong. Par contre, en 1977, les virus H1N1, supplantés en 1957, ressurgirent dans l'épidémie de la grippe russe.
On peut ainsi remarquer que le début de l'épidémie se situe le plus souvent à l'Est, que son arrivée en Europe laisse plusieurs mois, que deux vagues se succèdent (la première étant moins grave que la seconde), que le taux de mortalité par pandémie est élevé et que chaque pandémie est associée à l'émergence d'un nouveau sous type viral.

La surveillance épidémiologique de la grippe montre qu'en tant que virus à ARN, le virus de la grippe est variable du fait de sa structure propre mais aussi de son ARN Polymérase, et selon deux mécanismes, soit un glissement antigénique, soit une cassure antigénique. C'est la raison pour laquelle l'évènement annonciateur d'une nouvelle pandémie est avant tout viral. On sait que différents mammifères peuvent être infestés par le virus de la grippe, mais que ce sont les oiseaux sauvages qui représentent le plus grand réservoir, ils ne peuvent pas transmettre leurs virus directement à l'homme car il faudrait à ces virus des antigènes inconnus de l'homme et une bonne capacité de réplication chez celui-ci. Par contre, une co-infection est possible chez un hôte intermédiaire, le porc, chez qui peut se former un virus hybride ou réassortant, humain dedans et oiseau dehors, apte à créer une nouvelle pandémie humaine.
La surveillance de ces modifications virales aux conséquences directes est l'affaire de réseaux nationaux spécifiquement dédiés, les GROG, dans lesquels les généralistes jouent un rôle clé par le biais du recueil de données cliniques, épidémiologiques, mais aussi de prélèvements pharryngés. Ces prélèvements sont adressés aux CNR, par le biais des laboratoires hospitaliers et les résultats sérologiques (séroconversions et titres élevés) son transmis pour synthèse en commun avec les données des GROG. C'est ainsi qu'est vérifiée l'adéquation du vaccin grippal aux souches circulantes, que sont élaborées des synthèses hebdomadaires et que le réseau de l'OMS ets informé des caractéristiques des virus en circulation et qu'un collectif mondial peut alors identifier précisément les souches circulant dans le monde et élaborer des recommandations en matière de composition vaccinale pour l'année à venir lors des réunions annuelles. En Europe, ces dispositifs sont complétés par EuroGROG (www.grog.org/EuroGROG1.htm) et par le système EISS (www.eiss.org).
L'émergence d'une nouvelle situation pandémique identifie cinq facteurs : des facteurs écologiques (migrations variables d'oiseaux sauvages porteurs de 15 types d'hémagglutinine identifiés, contagieux par promiscuité, mais aussi par le biais de points d'eau douce contaminés), des facteurs agro-pastoraux (rôle très probable de "creuset" du porc, mais aussi peut-être du cheval ou du poulet), de facteurs démographiques (contacts élevés entre individus sensibles et individus infectés), d'impasses (tarrissement quasi spontané de la grippe du poulet à Hong Kong), des résurgences de types anciens (avec possibilité d'une transmission verticale chez le porc capable de maintenir un réservoir humain), mais aussi de délais parfois longs de détection de nouveaux sous types liés à des diagnostics tardifs et parfois à de mauvaises transmissions.
La prévention repose sur un vaccin à virus inactactivé, l'amantadine, et des recherches sont en cours sur des vaccins vivants atténués. Les modalités de vaccination en urgence reposent sur une stratégie globale, déterminant avec précision les groupes à vacciner et les procédures à appliquer.
Le groupe de travail sur les antiviraux a rappelé que la rimantadine et l'amantadine avaient reçu l'AMM mais que seule l'amantadine est disponible en France, ses effets secondaires sont nombreux, les résistances fréquentes et son efficacité discutée. Le zanamivir et l'oseltamivir auraient une bonne efficacité à titre prophylactique.

L'organisation de la prise en charge fait intervenir :
- l'OMS qui coordonne la réponse internationale à une épidémie à la demande du pays concerné, mais aussi diffuse les données sur les épidémies en cours et émet des recommandations sur la conduite à tenir pour la prise en charge d'une FHV et les mesures à adopter dans ce cas. Pour la grippe, l'OMS décide chaque année de la nature du vaccin qui doit être fabriqué et diffuse un guide pour la conduite à tenir en cas de pandémie de grippe.
- L'Europe a instauré un réseau de surveillance épidémiologique et un système d'alerte précoce, ainsi que plusieurs réseaux d'information.
- le Ministère de la Santé définit une politique de santé publique et gère les procédures d'alerte.
- l' InVS assure une veille sanitaire, alerte les autorités sanitaires et élabore des recommandations à l'attention des pouvoirs publics, ainsi que des stratégies de prévention en cas de danger infectieux.
- les hôpitaux doivent être capables d'accueillir les malades suspects de FHV en limitant les risques nosocomiaux.
- le P4 de Lyon dont les installations doivent permettre de travailler sur les microorganismes concernés.
- les CLIN
- les aéroports avec leur mission de contrôle sanitaire aux frontières.
- les Armées qui participent aux GROG et vaccinent tous les trois ans leurs effectifs et qui contribuent aux données épidémiologiques de terrain par leurs médecins militaires en place pour les FVH, participent à la recherche sur le diagnostic précoce et mettent à disposition leurs moyens logistiques en cas de besoin.

Les propositions et recommandations sont les suivantes :
- un véritable système d'alerte épidémique avec un dispositif d'alerte continue, une évaluation régulière de la capacité de fonctionnement d'un dispositif aujourd'hui peu réactif et mal articulé, un organigramme du système d'alerte, la création d'un échelon interrégional et une réelle prise en compte des cas suspects et des rumeurs d'épidémie. Il serait également souhaitable d'assurer une bonne diffusion de l'information vers les professionnels de santé dès que l'épidémie est connue des autorités sanitaires et aussi de valoriser leur participation au dispositif d'alerte.
- pour la prise en charge des patients, il conviendrait de mettre à jour périodiquement les stratégies de prévention et de contrôle et les recommandations en cas de grippe.
- en cas de suspicion de FHV, il convient de définir les cas suspects en fonction des critères déjà reconnus dans le pratique clinique des infectiologues.
- classer les structures de prise en charge en deux niveaux : le niveau 1 - mise en oeuvre de mesures de sécurité dès que le patient répond aux critères de cas suspect, par le biais de mesures simples de sang froid et de bon sens, le niveau 2 - créer des sites pilotes en maladies infectieuses et tropicales pour l'accueil de patients fortement suspects et dont le diagnostic est confirmé, avec des structures adaptées.
- transporter les patients dans les conditions optimales de sécurité adaptées au risque de contagiosité.
- la prise en charge des prélèvements biologiques impose la mise en oeuvre de procédures sécurisées concernant les prélèvements biologiques, la désignation d'un laboratoire national de référence pour la première identification d'agents pathogènes exceptionnels.
- la surveillance des sujets contacts doit répondre à une surveillance très stricte de 3 semaines.
- des plans d'urgence doivent être mis en place, aussi cela nécessite-t-il un groupe de travail pour rédiger des procédures et des guides de bonne pratiques, avec constitution possible de cellules de crises et évaluation périodique du fonctionnement du dispositif global.
- les mesures générales de formation et d'information imposent de former les professionnels de santé aux maladies infectieuses, de les informer en cas d'alerte épidémique, de former des spécialistes en maladies infectieuses et tropicales et d'informer l'opinion publique par les professionnels de santé de proximité et le CFES.

Au total, la mondialisation est un facteur qu'il convient de prendre en compte dans la gestion des maladies infectieuses et nous nous devons d'être particulièrement vigilants en matière de pandémie grippale et FHV compte tenu de l'émergence d'un nouveau type grippal récent et la fréquence des épidémies de fièvre à Ebola, Marburg et Lassa en Afrique ces cinq dernières années.
La France a la chance de disposer de l'InVS et d'un laboratoire P4 à Lyon, mais l'évolution de la situation infectieuse pourrait amener à tester réellement la réactivité et l'efficacité de ces dispositifs. Aussi apparaît-il indispensable de développer l'échelon européen et régional des systèmes d'alerte, les réseaux de surveillance et les modalités de prise en charge, de préparer les personnels de santé à des situations exceptionnelles et d'anticiper l'information de l'opinion sur ces infections dont la médiatisation réveille des peurs ancestrales aptes à créer des situations difficiles à gérer.