L'Insuffisance Cardiaque au début du XXI ème siècle

Communication de l' Académie Nationale de Médecine
Paris le 15 janvier 2002

Rédacteur : Dr Françoise Girard

Près d' 1 % de la population française souffre d'insuffisance cardiaque et ce chiffre ne fera que croître compte tenu du vieillissement prévisible.
Ce poste représente 1% des dépenses de santé dont 85% sont strictement hospitalières. Il convient donc d'encourager le développement de nouvelles thérapeutiques, de privilégier la prévention des maladies
cardiovasculaires et de développer des unités spécifiques de soins et les réseaux ville-hopital dans une perspective moderne de prise en charge ambulatoire.
Cette incidence croissante s'explique par le vieillissement de la population et surtout majoritairement par l'augmentation d'espérance de vie des sujets ayant présenté un infarctus du myocarde, ou des hypertendus, dont les effets secondaires délétères n'ont pas été gommés.
Sur le plan thérapeutique, les IEC et les béta blocants ont succédé aux digitalo-diurétiques, mais sans pour autant régler tous les problèmes, d'où la place laissée à la resynchronisation biventriculaire, aux techniques d'assistance circulatoire, en attendant la place à venir des transplantations cellulaires, des autogreffes myoblastiques qui pourraient, à terme, remplacer les transplantations.

L'insuffisance cardiaque est un état physiopathologique où une anomalie de la fonction cardiaque entraîne une défaillance de la pompe qui devient incapable d'assurer un débit sanguin compatible avec les nécessités métaboliques de l'organisme. Jean Brieuc Bouhour (CHU Nantes, clinique cardiologique) rappelle que c'est actuellement la seule maladie cardiovasculaire en progression malgré les progrès thérapeutiques, que son co ût reste important, et qu'un diagnostic précoce est un objectif à atteindre car il permettrait d'optimiser le traitement médical, d'évaluer les nouvelles thérapeutiques et de développer l'éducation du patient.

Le premier travail épidémiologique documenté sur le sujet en France a été réalisé en Lorraine, il s'agit de l'étude EPICAL (Epidémiolgie de l'IC Avancée en Lorraine). L'incidence de la pathologie est évaluée à 0,225 cas annuel pour 1000 ha, mais ne tient pas compte de celles dues aux dysfonctions diastoliques, ni des dysfonctions ventriculaires asymptomatiques. Cette incidence apparait plus élevée chez l'homme, toutes tranches d'âge confondues (alors que dans une étude anglaise l'incidence était de 1,3 cas pour 1000 ha avec une croissance très forte par tranches d'âge élevées).
Au travers d'une étude italienne portant sur plus de 86 000 patients, d'âge moyen 85 ans, il apparait que 27% d'entre eux ont 1 à 3 diagnostics associés, 41 %, 4 à 5 et 32% plus de 5, avec par ordre de fréquence la démence, le diabète, l'anémie, la BPCO.....
Au travers des enquêtes, deux causes prédominent, la maladie coronaire (36 à 46 % des cas) et l'HTA (44%), parfois intriquée avec la précédente. C'est dire l'intérêt de la prévention primaire (tabac, diabète, obésité, hyperlipidémies) et de la prise en compte de facteurs aggravants.

Le pronostic de l' IC reste grave car, à âge égal, il tue plus que les cancers les plus graves que sont le cancer de l'intestin chez l'homme et celui du sein chez la femme. La mort qu' elle occasione peut être differenciée en mort subite (32%), fréquente chez ceux dont le traitement médical est équilibré, et mort progressive par défaillance cardiaque réfractaire (42%).
On estime à 500 000 le nombre des insuffisants cardiaques français. Ils sont responsables de 150 000 hospitalisations et restent hospitalisés en moyenne 10,7 jours. Cela représente 1% du budget santé, 15% dédiés aux soins ambulatoires et 85 aux dépenses hospitalières...

Seul le traitement de l' IC chronique par dysfonction systolique est codifié, il repose sur les IEC, puis les diurétiques à la plus faible dose possible puis les 3 béta bloquants que sont le carvédilol, le bisoprolol et bientôt le métoprolol. Ils ont apporté la preuve de leur efficacité en terme de diminution de mortalité, alors que leur prescription en médecin ambulatoire n'est pas optimale.
Le diagnostic de l'IC doit être amélioré, cliniquement difficile, on regrette le manque d'accessibilité à l'échographie cardiaque et l'on espère beaucoup du marqueur BNP (Brain Natiuretic Peptide) dont la sensibilité de 93% et la spécificité de 90% devraient permettre de poser rapidement un diagnostic de certitude.
On remarque que les recommandations de bonnes pratiques de la Société Européenne de Cardiologie demeurent incomplètement suivies, mais devraient le devenir au travers d'un dialogue ville-hopital.
Les nouvelles classes thérapeutiques en cours d'évaluation suscitent des espoirs, tout comme les approches non médicamenteuses que sont la resynchronisation ventriculaire, le défibrilateur automatique implantable, la revascularisation myocardique, la thérapie cellulaire intra myocardique, la thérapie génique......
L'éducation thérapeutique demeure encore trop absente, elle doit être adaptée à chaque type de patient, elle devrait être un objectif, tout comme la coordination de la prise en charge pluridisciplinaire de cette pathologie à la fréquence croissante.

Michel Komajda (La Pitié Salpétrière, Service de cardiologie) rappelle que l'IC représente l'étape ultime de nombreuses maladies cardiaques et que les travaux les plus récents ont mis en évidence le rôle des facteur génétiques dans les cardiomyopathies que l'on differencie en formes hypertrophiques et formes dilatées...
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) correspond à une hypertrophie ventriculaire gauche prédominante sur le septum interventriculaire, survenant sans cause connue. Sa prévalence est estimée à 0,2%, les formes familiales représentent au moins 50% des cas (la transmission se faisant selon le mode autosomique dominant). Une dizaine de gènes ont été identifiés comme intervenant dans la génèse de la CMH, et, de plus, les mutations sont fréquement des mutations faux-sens. Les gènes concernés codent pour les protéines du sarcomère et leurs altérations sont à l'origine d'une altération pimitive de fonction, avec défaut de production d'énergie et hypertrophie compensatrice. On a également pu mettre en évidence l'importance des porteurs sains (30% des adultes). Il a été tenté d'établir une relation entre l'hétérogéneicité génétique et l'hétérogéneicité clinique au travres d'une étude portant sur les trois gènes les plus fréquement concernés (myosine, protéine C, troponine T), mais les résultats ne sont pas encore très parlants. Il est possible qu'au principe de base se surajoute l'influence de facteurs génétiques additionnels et de facteurs environnementaux.

En terme de diagnostic, la spécificité de l'échographie et de l'ECG est aujourd'hui considérée comme très bonne (95%), mais leur sensibilité est particulièrement faible compte tenu des 30% de porteurs sains. L'analyse des critères additionnels en a sélectionné 4, qui associés aux conventionnels, permettent l' identification de près de 90% des porteurs de mutation avec 95% de spécificité. C'est dire l'intérêt du développement des consultations multidisciplinaires de conseil génétique spécifiques aux CMH, et les potentielles voies thérapeutiques à venir.
La cardiomyopathie dilatée (CMD) se caractérise par une dilatation du VG associée à une altération de la fonction contractile , c' est là une des premières causes d' IC et première indication de transplantation. Son incidence est de 6 pour 100 000 ha et sa prévalence de 36 pour 100 000. C'est une maladie trois fois plus fréquente chez l'homme noir que chez la femme blanche... Le nombre de formes familiales n'est pas négligeable, selon des modes de transmission variables (autosomique dominant+, mais aussi liées à l' X ou mitochondriale). Il s'agit d'une maladie génétiquement hétérogène avec un grand nombre de gènes ou de locus identifiés comme responsables de la maladie.
Le premier gène identifié code pour l'actine cardiaque sur le 15, le second est le gène de la desmine qui code une protéine des filaments intermédiaires, mais aussi, des mutations du gène codant la chaine lourde de la myosine cardiaque ont pu être mises en évidence. Des gènes de susceptibilité mais également des gènes modificateurs ont pu être mis en évidence, mais seules des hypothèses physiopathologiques sont aujourd'hui émises au sujet des gènes impliqués : s'agit-il d'une anomalie de transmission de la force de contraction générée par le sarcomère, d'une anomalie des protéines contractiles ou d'une perte de stabilité du noyau ?
En fait, les formes non familiales de CMD représentent la grande majorité et la recherche des facteurs génétiques impliqués ne fait que commencer. Il est à en attendre une meilleure identification de sujets à risques de développer la maladie ou à haut risque d'aggravation. Mais aussi les perspectives d'une prise en charge plus précoce et plus adaptée, tout comme l'identification des sous groupes de patients répondeurs à diverses classes thérapeutiques, sont autant d'espoirs qui devraient se voir récompenser dans les 10 ans à venir.

La resynchronisation cardiaque par stimulation biventriculaire est un nouveau traitement de l' IC réfractaire. Jean Claude Daubert (Département de Cardiologie et Maladies Vasculaires, Hopital Pontchaillou, Rennes) qualifie de réfractaires les IC ne répondant plus au traitement médical, entraînant une altération de la qualité de vie des patients et obligeant à de fréquents séjours hospitaliers. Pour beaucoup d'entre eux, la transplantation cardiaque est la seule solution, cependant les coeurs disponibles restent rares, aussi d'autres alternatives non pharmacologiques sont-elles en cours d'évaluation.
De nombreuses études hémodynamiques aiguës ont permis de montrer les effets positifs de la stimulation atrio-ventriculaire gauche et de la stimulation atrio-biventriculaire : augmentation significative du débit cardiaque, de la part systolique et différentielle, de la dP/dT VG, diminution des pressions de remplisssage du coeur. L'absence de différence significative entre les deux modes de stimulation a conduit les chercheurs à évaluer la véritable utilité d'une stimulation ventriculaire droite.
Plusieurs études, notament des études contrôlées, ont évalué l'efficacité de la stimulation biventriculaire permanente et il apparaît que cette technique améliore significativement et durablement les symptômes (classe NYHA), la tolérance à l'effort et la qualité de vie des patients en classe III ou IV, mais leur mortalité demeure élevée (étude InSync).
L'étude MUSTIC a apporté la preuve (131 patients en 1 an) de l'intérêt thérapeutique de la stimulation atrio-biventriculaire chez les patients en IC sévère ne relevant pas de l'indication de pose d'un pace-maker. MIRACLE a mis en évidence l'amélioration de la toléance fonctionnelle (classe NYHA), du test de marche de 6 minutes t du score de qualité de vie. En critère secondaire, une évaluation composite a montré 66% d'amélioration dans le groupe "actif" par rapport à "l'inactif", avec notament une diminution très sensible du nombre de journées d'hospitalisation. Il apparait donc que la resynchronisation améliore très significativement les symptômes, la tolérance à l'effort et la qualité de vie des patients en IC sévère (NYHA III ou IV) porteurs d'une désynchronisation ventriculaire sur l'ECG, cependant les effets sur la mortalité demeurent encore inconnus.
Les études complémentaires des années à venir permettront une approche quantitative sur l'impact global, son influence sur la mortalité totale et sur la mort subite, la morbidité, les côuts de prise en charge, ainsi que le ratio côut / efficacité.

Daniel Loisance (Service de Chirurgie Thoracique et cardiovasculaire) fait le point sur les différents systèmes d'assistance circulatoire disponibles sur le marché, para corporels ou implantables, ils permettent le traitement efficace des IC échappant aux traitements médicamenteux ou au choc cardiogénique. A ce jour, l'assistance mécanique et le coeur artificiel représentent une alternative crédible à la transplantation cardiaque...
Les systèmes d'assistance simples sont la contre pulsion diastolique par ballonet intra aortique et la dérivation veino-artérielle, sorte de circulation extra corporelle périphérique très facilement disponible, mais dont l'utilisation ne peut dépasser quelques jours...
Les systèmes extra corporels sont simples, mais leur usage est également limité dans le temps compte tenu des traumatismes sanguins, alors même que les systèmes sont particulièrement adaptables et efficaces... Ils permettent l'obtention d'une bonne récupération de la fonction native, mais également la récupération de diverses fonctions d'organes et organisent ainsi des conditions physiologiques plus favorables à la greffe cardiaque avec des chances de succès de 80% à un an. L'indication des greffes de sauvetage est donc devenue exceptionnelle.
Les systèmes intracorporels sont de deux types, les dérivations ventriculaires implantées et les ventricules orthoptiques, plus complexes, mais dont le fonctionnement est indépendant de l'activité cardiaque et dont le risque thromboembolique est moindre.

En attente de greffe, l'assistance circulatoire est indiquée en cas de défaillance circulatoire incontrôlable, avant l'apparition d'une détérioration des grandes fonctions. Quelque soit le type de système, le taux de décès pendant la période d'attente est de 25% et de réussite de greffe de 80%, mais peut descendre à 50% si l'état initial est sévère.
L'attente de récupération myocardique liée au post infarcus, des myocardites ou des cardiomyopathies dilatées bénéficie largement des techniques d'assistance qui autorisent la récupération de la fonction ventriculaire native.
L'implantation définitive se conçoit de deux manières, soit par l'implantation d'une dérivation ventriculaire gauche (mais les risques infectieux sont patents à long terme), soit par l'implantation de deux ventricules orthoptiques (risques thromboemboliques, inflammatoires et immunitaires).

Les problèmes actuels sont d'ordre technologique : la technologie des pompes volumétriques est à ce jour validée, la fiabilité des pompes axiales reste à démontrer. Par ailleurs, la durée de charge des batteries implantées reste très variable et les biomatériaux continuent de poser des problèmes inflammatoires et thromboemboliques.
Sur le plan clinique, l'état du patient au moment de l'implantation est un élément fondamental et de lui dépend la simplicité ou la complexité des suites opératoires. Le choix du moment optimal de la greffe est fondamental quant à ses chances de réussite. On remarque une très nette amélioration des résultats chez les patients ayant bénéficié d'une assistance.

Enfin, l'aspect financier doit être évalué car quelles que soient les modalités, c'est une prise en charge onéreuse dans laquelle il faut intégrer le co ût des prothèses, mais aussi celui des soins médicaux.

Compte tenu de l'incidence financière de ces techniques et de la fréquence de cette pathologie, la recherche de nouvelles pistes en matière de thérapie cellulaire s'est annoncée rapidement comme inévitable. Le principe de base
(Philippe Menasché, Chirurgie cardiovasculaire B, Bichat) repose sur la recolonisation des cicatrices fibreuses akinétiques post infarctus par des cellules contractiles en souhaitant qu'elles puissent restaurer une certaine fonctionalité chez l'hôte. Trois biais sont acuellement possibles : la multiplication des cardiomyocytes, la transformation des fibroblastes en cellules contractiles, et, la transplantation de cellules contractiles dans la cicatrice fibreuse, qui parait la plus réaliste. La preuve de prise de greffe a pu être apportée par différentes techniques de marquage, et on peut penser que l'étirement et/ou la stimulation électromécanique répétée permettent une reprogrammation des myoblastes vers un phénotype mieux adapté, sans influence possible de l'environnement. La preuve des bénéfices a été apportée par des techniques ex vivo et in vivo, avec amélioration de la fonction ventriculaire globale et régionale et régression de la fibrose au profit des myotubules et ces améliorations sont à la fois additives de celle induite par les IEC et dépendantes du nombre de cellules injectées. On peut également annoncer que les bénéfices persistent à un an et que le bénéfice fonctionnel peut se retrouver également dans les cardiopathies globalement dilatées.

Deux types de cellules contractiles peuvent être utilisées, les myoblastes squelettiques et les cellules souches de la moelle. Les myoblastes ont l'avantage d'avoir une origine autologue, d'être facilement obtenus en grand nombre, d'avoir une programmation exclusivement myogénique, de présenter une forte résistance à l'ischémie et donc de permettre une amélioration fonctionnelle identique à celle des cellules cardiaques foetales.
Les cellules souches sont attractives car elles peuvent également être utilisées comme autogreffes et leur plasticité leur autorise une différenciation cardiomyogénique et/ou endothéliale. Mais, en fait, il est loin d' être certain qu'elles possèdent le pouvoir de se transformer en véritables cardiomyocytes, ou si c'était le cas, cela ne concernerait qu'une faible sous population et par ailleurs le moment opportun pour leur implantion aurait un rôle fondamental.
Sur le plan technique, le choix des cellules, leurs modifications pré implantatoires et le choix des sites de prélèvement et de réinjection jouent des rôles clé, c'est donc la raison pour laquelle il est licite de tempérer l'enthousiasme généré par les cellules souches et de prendre conscience des problèmes qui sont liés à leur utilisation.
Les voies d'administration des cellules de remplacement font actuellement l'objet de discussions, tout comme le mécanisme d'action (rôle de contention du tissu greffé, propagation synchrone d'influx électriques entre les cardiomyocytes de receveur et les cellules greffées, contraction de voisinage...).

Un essai de phase I est en cours depuis le 15 juin 2000 avec pour critère d'inclusion l'altération de la fonction ventriculaire avec baisse de la FEV à moins de 35%, cicatrice définie d'infarctus et indication de pontage coronaire dans des territoires autres que celui de l'infarctus. La faisabilité a été acquise et la tolérance a été bonne, seuls 4 cas de tachycardie ventriculaire ont été retrouvés.
Sur la base de ces résultats préliminaires, l'autogreffe de myoblastes apparait comme une technique intéressante dont les effets sur le VG doivent être précisés lors de la phase II et d'autres objectifs d'étude seront prochainement définis (comparaison myoblastes - autres types cellulaires, optimisation des techniques d'injection,modes de communication entre les actuels greffés et les cellules hôtes, extension de la technique aux cardiopathies non ischémiques....).