MALARONE ® : un nouvel apport dans la prévention du paludisme

Paris , le 26 octobre 2001
Pr D.Camus ( CHRU-Institut pasteur, Lille), Pr M.Danis ( CHRU La Pitié Salpétrière), A.Aufrère ( GSK)

Rédacteur : Dr F. Girard

L'augmentation constante de la morbimortalité du paludisme demeure préoccupante d'autant plus qu' inhérente à la grande mobilité géographique actuelle. A ce facteur de risque basique se surajoutent deux variables, la chimiorésistance du Plasmodium falciparum aux thérapeutiques habituelles et le non respect des prescriptions et des conseils donnés aux voyageurs en zone d'endémie.
C'est ainsi que 10 à 24 morts sont à déplorer en France, chaque année, chez des sujets originaires, pour la plupart d'entre eux, de pays européens non endémiques.
Dans 85% des infections mono spécifiques, P.Falciparum est en cause (que ce soit en Afrique ou sur le continent européen), P.ovale ou vivax dans 6% et dans 3% c'est P.malariae qui peut être incriminé.

Sur le plan clinique, c'est toujours P.falciparum qui tue 2% des 4% de formes graves.
Le délai médian d'apparition des symptômes est de 7 jours mais avec de grandes disparités selon l'espèce de plasmodium en cause ( 6 jours à 3 mois). Le délai diagnostique médian est de 12 jours, aussi est-il fondamental de maintenir une surveillance étroite de 2 mois au retour d'un séjour en zone endémique en particulier à P.falciparum, responsable de formes graves et mortelles.
Il apparaît également que 75% des sujets ayant présenté des accès palustres n'étaient pas protégés contre les moustiques et que 62% d'entre eux ne prenaient pas correctement leur chimioprophylaxie.
Le nombre de sujets contaminés devrait continuer à progresser compte tenu de la fréquence des voyages en Afrique de l'Ouest, de la négligence des voyageurs vis à vis des mesures recommandées, mais également de la chimiorésistance des plasmodium.

Qu'est ce que le paludisme ?
Le Plasmodium est un protozoaire transmis à l'homme par l'anophèle. L' espèce la plus pathogène en est le P.falciparum, c'est également la plus répandue et la plus résistante. Elle est responsable d'accès fébriles simples, tout comme P.ovale,vivax ou malariae, mais elle est la seule dont les complications peuvent être mortelles.
Lors de la phase pré érythrocytaire les sporozoïtes transmis par le moustique, se multiplient dans les cellules hépatocytaires et libèrent des mérozoïtes qui vont pouvoir infester les globules rouges. A la phase érythrocytaire, les mérozoïtes se transforment en trophozoïtes intra érythrocytaires (schizogonie intra érythrocytaire), et des d'autres mérozoïtes vont alors infester d'autres hématies. C'est à cette phase érythrocytaire que correspond l'accès palustre, et peuvent lui succéder l'accès pernicieux ( P.falciparum) ou la chronicisation par retour intra hépatique ( P.vivax ou ovale). Après plusieurs cycles, certains mérozoïtes peuvent se différencier en gamètes sexuées qui se reproduiront lors du repas sanguin d'un moustique. Des ookinètes, puis des oocystes avec sporozoïtes iront ensuite se réfugier dans les glandes salivaires dudit moustique, alors apte à contaminer d' autres humains.
L'infection des hématies est responsable d'une hémolyse, accompagnée de fièvre, anémie et ictère. La fièvre liée à la libération d'hémozoïne et de potassium, elle sera tierce ou quarte, selon l'espèce en cause. L'anémie est liée à la destruction des hématies parasitées par hémolyse, facilitée par des antigènes de surface du mérozoïte.
L'hypersplénisme est la conséquence d'une hyperplasie des macrophages avec infiltrat lymphocytaire des sinusoïdes hépatiques.
Quant à l'accès pernicieux palustre, c'est essentiellement un mécanisme de thrombose vasculaire par aggrégat d'hématies parasitées qui est responsable de l'anoxie cérébrale, à laquelle peuvent s'associer de petites hémorragies périvasculaires.
L'atteinte rénale peut présenter deux tableaux, soit une néphrite aiguë avec dépôts glomérulaires d'IgM, soit un syndrome néphrotique avec dépôts d'immuns complexes et de complément.
De manière générale, on note que le paludisme déprime les réponses immunitaires, diminue la résistance aux autres infections et la sensibilité vaccinatoire. Par contre, en zone d'endémie, un état de prémunition s'installe volontiers et autorise la tolérance d'une parasitémie basse avec perniciosité basse.

Comment diagnostiquer le paludisme ?
"La survenue d'une fièvre, au retour d'un voyage récent ( 6 derniers mois) en zone d'endémie palustre, doit systématiquement faire évoquer la possibilité d'un paludisme. Tout retard diagnostique expose au risque de transformation d'un accès palustre simple à P.falciparum en un accès pernicieux potentiellement létal" (Simon et Lavarde, 1999).

Le paludisme d'importation du sujet non immun survient typiquement 10 à 20 jours après la piqûre infestante, mais peut aller jusqu'à plusieurs mois dans le cas "idéal" d'un sujet à chimioprophylaxie aléatoire contaminé par une souche chloroquinorésistante.
L'accès de primo infection peut prendre des formes atypiques, mais il débute, le plus souvent, par une sensation de malaise, avec embarras gastrique et myalgies, à laquelle succède une fièvre intense et brutale avec sueurs et céphalées. En absence de traitement, la fièvre devient irrégulière, capable d'évoluer, à tout moment, vers la perniciosité ou la récurrence mais exceptionnellement vers la guérison spontanée. C'est à ce stade que les retards diagnostiques, les erreurs de traitement ou de diagnostic conduisent le sujet vers le tableau de coma hypotonique avec insuffisance rénale et anémie hémolytique, typiques de l'accès palustre grave.

Le paludisme en zone d'endémie concerne des autochtones couverts par une prémunition leur autorisant une tolérance partielle de l'infection , mais ne les protégeant pas d'une réinfection, opposant ainsi le paludisme infection et le paludisme- maladie.

L'efficacité de Malarone® a été évaluée à partir de la parasitémie négative sur goutte épaisse, soit 28 jours après le risque d'infection soit dans les 10 à 12 semaines de traitement prophylactique dans une zone d'endémie, avec une évaluation statistique en intention de traiter et ce au travers de trois études.

La première étude en Zambie a porté sur 213 sujets versus placebo et la seconde au Kenya sur 108 patients également versus placebo, après que dans les deux cas ait été éliminée une infection sous jacente par un traitement curatif de 3 jours par atovaquone (250 mg )et chlorydrate de proguanil (100mg). La troisième étude a évalué l'efficacité et la tolérance de l'association atovaquone-proguanil versus chloroquine-proguanil chez 1083 sujets voyageurs en zone d'endémie.
Les trois études(randomisées, contrôlées, en double aveugle) réalisées sur un total de 1404 sujets ont montré l'efficacité de l'association atovaquone/proguanil, en prophylaxie contre les infections à P.falciparum.
En terme de tolérance, en traitement, il s'avère que 10% des sujets ont présenté des effets secondaires très variables, à type de douleurs abdominales, céphalées, vomissements, diarrhées, voire nausées. En prophylaxie, 22% d'effets secondaires très bénins (gastro-intestinaux) ont été observés.
Sur le plan biologique, les anémies, thrombocytopénies , anomalies modérées des fonctions hépatiques et rénales étaient moins fréquentes sous atovaquone-chlroydrate de proguanil, que dans les autres groupes, alors que le nombre de glycémies anormales était identique.

En conclusion, il en ressort que l'association atovaquone/chlorydrate de proguanil (Malarone®) a une tolérance sensiblement meilleure que celle des autres traitements aussi bien en curatif de l'accès palustre simple, qu'en prophylaxie . Il faut également préciser que de nombreux effets secondaires peuvent être confondus avec la symptomatologie propre de la maladie.
D'autre part, Malarone® présente l'avantage d'une prise unique débutée le jour ou la veille du départ, maintenue pendant le séjour en zone endémique et prolongée seulement 7 jours après le retour contre 4 semaines dans les traitements classiques. Sa délivrance est médicale et, pour l'instant, cette molécule n'est pas remboursée par la Sécurité Sociale.