IXè Journées Annuelles du CAMU


Thrombolyse et AVC: recommandations

François Rouanet
- DEPARTEMENT DES URGENCES, CHU Pellegrin - 33076 - Bordeaux cedex

Plusieurs études cliniques démontrant l'efficacité des thrombolytiques dans les accidents ischémiques cérébraux (AVC) et précisant les conditions de leur utilisation ont été conclues depuis 1995. Bien que le traitement des AVC ischémiques par le rt-PA i.v. dans les 3h suivant le début des symptômes ait été autorisé aux Etats-Unis et au Canada depuis 1996, l'utilisation des thrombolytiques dans les AVC en dehors de protocoles de recherche n'est toujours pas approuvée par l'Agence Européenne du Médicament, et reste même contre-indiquée dans l'AMM française de l'Actilyse.

Dans cette note, nous résumerons les résultats des essais cliniques récents de traitement thrombolytique par voie intraveineuse, qui comportaient tous obligatoirement la réalisation d'un scanner cérébral avant l'inclusion des patient afin d'exclure tout élément hémorragique. Nous présenterons au cours de la conférence des données plus détaillées sur ces études, ainsi que les résultats de méta-analyses et d'analyses secondaires, ainsi que les recommandations de la SFNV pour l'utilisation pratique du traitement thrombolytique dans les AVC ischémiques.

Streptokinase

MAST-E (Multicenter Acute Stroke Trial - Europe)
L'étude MAST-E, conduite dans plusieurs pays d'Europe occidentale, a inclut des malades présentant un AVC modéré à sévère, randomisés à un placebo ou à la streptokinase, à la dose de1,5 x 106 unités i.v., moins de 6 heures après le début des symptômes. Le Comité de Surveillance a recommandé l'arrêt des inclusions après examen des données des 270 premiers malades inclus, pour augmentation de la mortalité sous traitement. Les résultats à 6 mois chez les 310 malades inclus ont montré que la mortalité aiguë et l'incidence des hémorragies cérébrales symptomatiques étaient plus élevées chez les patients traités, alors qu'il n'y avait pas d'effet significatif du traitement sur le handicap.

MAST-I (Multicenter Acute Stroke Trial - Italy)
MAST-I était un essai randomisé, ouvert, factoriel, comportant 4 groupes de traitement chez des malades ayant un AVC ischémique de moins de 6 heures : streptokinase, 1,5 x 106 unités i.v.; aspirine 300 mg/j p.o. pendant 10 jours; streptokinase + aspirine; placebo. L'essai a été interrompu après inclusion de 622 malades en raison de l'augmentation de la mortalité aiguë chez les patients qui avaient reçu la streptokinase et, plus encore, l'association streptokinase-aspirine qui semble augmenter considérablement le risque hémorragique. Certains des auteurs ont néanmoins conclu à un bénéfice fonctionnel chez les survivants, ce qui était contesté dans le même numéro du Lancet par d'autres auteurs du même groupe'.

ASK (Australian Streptokinase Trial)
ASK était une étude randomisée contre placebo, de la streptokinase, 1,5 x 106 i.v., administrée moins de 4 heures après le début des symptômes d'AVC ischémiques. L'essai a été interrompu après 340 inclusions, car l'examen des données concernant les malades traités après la troisième heure montrait une augmentation de la mortalité et de l'invalidité à 3 mois. Chez les patients inclus avant la 3éme heure il y avait une tendance à l'amélioration fonctionelle après streptokinase, mais avec trop peu de cas pour permettre une signification statistique, et le comité d'éthique n'a pas permis la poursuite de l'étude.

Activateur tissulaire du Plasminogène (t-PA)

(NINDS) (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)
L'étude du NINDS était un essai randomisé contre placebo en double aveugle du rt-PA (0,9 mg/Kg i.v. en 1 h) administré moins de 3 heures après le début des symptômes d'un AVC ischémique carotidien ou vertébro-basilaire. L'essai était en deux parties. La première partie (291 patients) était destinée à évaluer l'activité clinique du rt-PA, définie par une amélioration de 4 points du score neurologique ou la disparition de tout déficit neurologique au cours des 24 heures suivantes. Dans la seconde partie (333 patients), le résultat clinique à 3 mois était apprécié par un test global prenant en compte les scores sur l'échelle de Rankin modifiée, l'index de Barthel, l'échelle de Glasgow et l'échelle neurologique du NIH.
Les résultats de la première partie de l'essai ne montrent pas de différence significative d'amélioration au cours des 24 premières heures (rt-PA: 47 % ; placebo : 39 % ; p = 0,21). Les résultats de la seconde partie indiquent un effet global significatif du rt-PA à 3 mois (OR pour un résultat favorable =1,7; intervalle de confiance à 95 % =1,2-2,6; p = 0,008). Une augmentation de 11 à 13 %, selon le critère de jugement, de la proportion de malades indépendants à 3 mois a été observée dans le groupe rt-PA.
Une hémorragie cérébrale symptomatique au cours des 36 heures suivant le traitement a été observée chez 6,4 % des malades traités par rt-PA et seulement 0,6 % des malades du groupe placebo. 75% des malades traités par rt-PA ayant développé une hémorragie symptomatique étaient morts à 3 mois. Malgré cela, la mortalité de l'ensemble des malades traité par rt-PA à 3 mois était de 17 %, contre 21 % dans le groupe placebo (p = 0,30).

ECASS 1 (European Cooperative Acute Stroke Study 1)
ECASS 1 était un essai randomisé, contre placebo, en double aveugle, du rt-PA à la posologie de 1,1 mg/kg (dose totale maximale 100 mg) i.v. en 1 heure, administré moins de 6 heures après le début des symptômes. Les patients dont le scanner montrait une atténuation de densité ou un effet de masse dans plus du tiers du territoire de l'artère cérébrale moyenne n'étaient pas inclus. L'analyse en intention de traiter ne montre pas d'effet positif du rt-PA. La mortalité aiguë n'est pas augmentée de façon significative, mais à 3 mois il existe une augmentation de mortalité dans le groupe rt-PA. Il y avait un grand nombre d'inclusions violant les critéres du scanner (109 patients sur les 620 randomisés). L'analyse de la population cible ne contenant pas ces malades inclus à tort est en faveur d'un effet positif du rt-PA sur le handicap à 3 mois sans qu'il y ait d'augmentation significative de mortalité. La mortalité des malades inclus à tort était par contre très élevée : 20/66 (30 %) dans le groupe rt-PA et 8/43 (1
9 %) dans le groupe placebo. Les principales causes de décès ont été l''dème cérébral (10 morts dans le groupe rt-PA, 7 dans le groupe placebo) et les hémorragies cérébrales (9 morts dans le groupe rt-PA, aucun dans le groupe placebo).

ECASS 2 (European Cooperative Acute Stroke Study 2)
ECASS 2 était un essai randomisé, contre placebo, en double aveugle, du rt-PA, 0,9 mg/kg administré moins de 6 heures après le début des symptômes. Comme dans ECASS 1, les patients dont le scanner initial montrait des signes d'ischémie étendus à plus du tiers du territoire de l'artère cérébrale moyenne étaient exclus. Compte tenu des difficultés rencontrées dans l'appréciation de ces données dans ECASS 1, des sessions de formation préalables à l'essai ont été suivies par tous les investigateurs. Le plan de l'étude prévoyait une stratification a priori en fonction du délai d'inclusion (<=3h ou >3h). Le critère de jugement principal était le score sur l'échelle de Rankin modifiée à 3 mois. Un résultat favorable était défini par un score de 0.
L'étude a porté sur 800 malades: 165 malades du groupe rt-PA (40,3 %) et 143 malades du groupe placebo (36,6 %) ont eu un résultat favorable (p = 0,277, NS). L'effet du traitement était similaire que les patients aient été traités avant ou après la 3ème heure. Dans une analyse post hoc définissant un résultat favorable par un score de 0 ou 1 sur l'échelle modifiée de Rankin, c'est à dire avec un handicap nul ou modéré, 222 (54,3 %) malades du groupe rt-PA et 180 (46,1 %) malades du groupe placebo avaient un résultat favorable (p = 0,024).
Un hématome cérébral est apparu chez 48 (11,8 %) malades du groupe rt-PA et 12 (3,1 %) malades du groupe placebo. Il était symptomatique chez 36 (8,8 %) malades du groupe rt-PA et 13 (3,4 %) malades du groupe placebo. La mortalité totale à 3 mois était de 10,3 % dans le groupe rt-PA et de 10,5 % dans le groupe placebo. L'absence de modification de mortalité malgré l'augmentation de l'incidence des hémorragies cérébrales symptomatiques sous traitement par rt-PA est expliquée par la diminution de mortalité par 'dème ischémique chez les malades traités.

ATLANTIS (Alteplase Thrombolysis for Acute Non-interventional Therapy in Ischemic Stroke)
ATLANTIS était un essai randomisé contre placebo du rt-PA, 0,9 mg/kg (dose maximum 90 mg) i.v. administré jusqu'à la 6ème heure. Les malades qui présentaient des signes d'ischémie dans plus du tiers du territoire de l'artère cérébrale moyenne étaient exclus. La tension artérielle était maintenue au dessous de 180 -110 mmHg. Le délai d'inclusion a été ramené à 5 heures en cours d'essai après recommandation du comité de surveillance. Puis, à la suite de la publication de l'essai du NINDS, les inclusions ont été limitées entre 3 et 5 heures après le début des symptômes.
Six cent treize malades ont été inclus, 547 entre la 3ème et la 5ème heure. Une analyse de la population cible montre une tendance à l'excès de mortalité chez les patients traités : 11 % de morts dans le groupe rt-PA, 6,9 % dans le groupe placebo (p = 0,09). Quel que soit le critère de jugement, il n'y a pas d'effet significatif du traitement sur l'importance des séquelles : score de Rankin 0 ou 1: 34 % dans le groupe placebo, 36 % dans le groupe rt-PA (p = 0,65); score de Rankin 0, 1 ou 2: 56 % dans le groupe placebo, 54 % dans le groupe rt-PA (p 0,75). L'analyse en intention de traiter donne des résultats superposables. Cet essai est donc négatif pour une « fenêtre » de 3 à 5 h.

Etudes de cohortes
Des études de cohorte réalisées à la suite de l'autorisation par la FDA d'utiliser le rt-PA dans le traitement de certains AVC ischémiques dans les 3h suggèrent qu'il est possible d'obtenir en pratique des résultats du même ordre de grandeur que ceux de l'étude du NINDS. Toutefois, ces résultats favorables ont été rapportés par des équipes bien entraînées à la prise en charge des AVC. Il n'est pas prouvé qu'ils peuvent être reproduits facilement dans des structures moins spécialisées. Ainsi, dans une étude multi-centrique allemande, le taux de mortalité par hémorragie cérébrale était moins élevé dans les centres expérimentés que dans les centres qui n'avaient traité qu'un petit nombre de malades.

Conclusion

Le traitement précoce des AVC ischémiques par le rt-PA i.v. est efficace. Bien qu'il entraîne un risque d'hémorragie cérébrale grave, éventuellement mortelle, le rapport risque/bénéfice est en faveur du traitement, sous réserve que les conditions de prescription et d'administration, définies par les études prospectives et formulées par la FDA soient respectées.
Les essais du rt-PA dans l'AVC ischémique ont été conduits dans des centres spécialisés qui ne sont pas représentatifs de l'ensemble des structures qui prennent en charge les AVC . La SFNV recommande que la prescription et l'utilisation du rt-PA dans l'AVC ischémique soit restreinte à des neurologues dont la compétence neuro-vasculaire est reconnue. Dans l'hypothèse d'une obtention de l'AMM en France, une étude de phase 4 serait nécessaire afin de vérifier que les résultats obtenus en pratique courante sont conformes à ceux observés dans les essais contrôlés.
Le traitement de l'accident ischémique cérébral par le rt-PA ne peut concerner qu'une minorité de malades du fait surtout du délai court (3h). Les investigateurs de l'essai du NINDS ont évalué 17324 malades pour n'en inclure que 624 (3,6 %). Plus de la moitié des malades non inclus n'ont pu l'être en raison des délais de prise en charge. Diverses actions (éducation des sujets à risque, amélioration de la filière des urgences pour les AVC, création d'unités neuro-vasculaires) seront nécessaires pour réduire ces délais et augmenter le nombre de malades susceptibles d'être traités.
Enfin, ces recommandations sont fondées sur les résultats d'essais cliniques dans lesquels les malades ont été sélectionnés à partir de critères cliniques et tomodensitométriques. Elles devront être revues en fonction des progrès de l'imagerie par résonance magnétique, notemment de l'imagerie artérielle et des séquences de diffusion-perfusion, qui permettrons une prédiction individuelle plus précise du rapport risque/bénéfice du traitement chez un malade donné.

Références :

    1. Société Française Neuro-Vasculaire, Larrue V, Amarenco P, Caussanel JP, Ducrocq X, Lucas C, Mahagne MH, Rouanet F. Recommandations pour l'utilisation du traitement thrombolytique intra-veineux dans l'accident ischémique cérébral. Rev neurol. (Paris) 2000 ; 156 :12,1178-1185
    2. The Multicenter Acute Stroke Trial - Europe study group. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic stroke. New Engl J Med 1996;335:145-150.
    3. Multicentre Acute Stroke Trial Italy (MAST I) Group. Randomised controlled trial of streptokinase, aspirin and combination of both in treatment of acute ischaemic stroke. Lancet 1995 ; 346 :1509-1514
    4. W. Hacke, M. Kaste, C. Fieschi, D. Toni, E. Lesaffre, R. Von Kummer, G. Boysen, E. Bluhmki, G. Höxter, M. Mahagne, M. Hennerici, For The Ecass Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) . JAMA 1995;274:1017-1025.
    5. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995 ; 333 : 1581-1587