Le risque athérogène (infarctus) (2ème partie)

La structure de la paroi artérielle de la couche la plus interne à la couche la plus externe comprend :

• l'intima, formée de cellules endothéliales
• la média, constituée de cellules musculaires lisses et de tissu conjonctif intercellulaire comprenant quatre types de macromolécules: l'élastine, le collagène, les protéoglycanes et des glycoprotéines.
• l'adventice, faite de tissu conjonctif et de tissu adipeux.

Au cours de la vie, un certain nombre de mécanismes vont créer des brèches dans la paroi artérielle, en particulier dans les zones de bifurcation :

• l'hypertension artérielle qui, outre son action mécanique sur la paroi, modifie le flux intracellulaire des lipoprotéines.
• les substances vasomotrices (angiotensine, catécholamines) qui arrivent à mettre à nu le collagène sous endothélial.
• les substances hypoxiantes, telles que la nicotine, qui entraînent une souffrance cellulaire conduisant à des écartements des jonctions intercellulaires les lipoprotéines qui, en cas d'élévation importante, sont capables à elles seules de provoquer une lésion.

Ces brèches vont permettre le passage dans la paroi artérielle de lipoprotéines de petite taille: HDL (6 à 14 nm de diamètre) et LDL (15 à 25 nm). Par contre, les VLDL (30 à 70 nm) et les chylomicrons (100 à 1000 nm) ne peuvent s'infiltrer.

Si la concentration plasmatique en LDL est trop élevée, il se produit une accumulation importante de lipoprotéines dans la paroi artérielle. Cette élévation de concentration peut être due à un défaut de catabolisme des LDL. Ce défaut pourrait âtre secondaire à une anomalie de l'APO B d'origine génétique ou à une diminution du nombre de récepteurs hépatiques du fait d'un apport trop important de cholestérol et de lipides saturés dans l'alimentation.

Au contact des différentes cellules présentes au niveau de ces parois, les LDL sont alors oxydées, reconnues par des récepteurs spécifiques situés sur les macrophages et internalisées dans les cellules qui vont se charger en cholestérol et progressivement se transformer en cellules
spumeuses .

c) Oxydation des LDL

Cette oxydation est soit enzymatique soit radicalaire. Elle ne concerne que les acides gras insaturés.

Oxydation radicalaire :

Un radical libre est une espèce neutre ou chargée qui possède un électron célibataire.
Sur le plan énergétique, les radicaux libres ont tendance à acquérir une certaine stabilité en retrouvant un nombre pair d'électrons. Ceci peut être réalisé de deux manières :

• soit par le gain d'un électron comme, par exemple, pour le radical hydroxyle qui est donc un oxydant
• soit par la perte d'un électron comme pour le radical dioxyde de carbone qui est donc un réducteur.

Ces radicaux libres sont les produits réactions physiologiques. Mais ces espèces instables sont un danger pour l'intégrité des cellules, d'où l'existence d'un système de défense pour les neutraliser au fur et à mesure de leur formation.

Au cours du vieillissement, ce système de protection devient moins efficace : il y a un excès de radicaux libres dans les cellules et en particulier dans les cellules de la paroi artérielle .

Les radicaux libres vont agir avec les acides gras insaturés des LDL et de la membrane plasmique selon le processus de péroxydation.
 

Cette péroxydation aboutit d'une part à l'établissement de liaisons parasites protéines-lipides, d'autre part à des désordres membranaires entraînant des modifications de perméabilité et de fluidité de ces dernières.
La liaison lipide-protéine influe sur la conformation et la fonction des protéines qui n'accomplissent plus leur fonction. La lipidopéroxydation des acides gras aboutit à la formation de nombreuses substances: cétones, alcools, esters, alcanes, et en particulier des aldéhydes comme le malondialdéhyde (MDA). Ce MDA (que son origine soit membranaire ou lipoprotéinique) serait impliqué dans la  malonylation des groupements aminés (lysine) des APO B100 des LDL. L'APO B100 transformée n'est plus reconnue par le récepteur membranaire spécifique de cette protéine, mais par un autre récepteur situé sur les membranes des cellules spumeuses ou scavenger qui sont surtout des macrophages. La lipoprotéine est internalisée dans ces cellules spumeuses.

d) Oxydation enzymatique :

Les lipides des LDL peuvent aussi être oxydés par une lipo-oxygénase: la cholestérol-oxydase est une flavoprotéine transformant le cholestérol (5-cholestène 3 bêta ol) en cholesténone (4-cholestène 3 one) par une oxydation de la fonction alcool du carbone 3 suivie d'une isomérisation de la double liaison (5-6) vers la position (4-5). L'action de la cholestérol-oxydase sur le cholestérol génère à la fois la cholesténone et le péroxyde d'hydrogène. Le cholestérol libre des LDL, contrairement au cholestérol libre des membranes peut âtre facilement oxydé par la cholestérol-oxydase .
Les LDL traitées par la cholestérol-oxydase se lient de manière beaucoup plus importante aux macrophages que les LDL natives (fixation augmentée de 80%) et le taux de cholestérol intracellulaire est augmenté de 51% par rapport au taux observé avec les LDL natives.

Après internalisation des LDL oxydées, la cholesténone intracellulaire exerce une action inhibitrice sur la synthèse du cholestérol, induisant par un phénomène de rétrocontrôle une augmentation de la production de récepteurs membranaires aux LDL oxydées et donc une augmentation d'incorporation de ces lipoprotéines oxydées. A un stade où l'oxydation des lipoprotéines est encore modérée, les lipoprotéines induisent la synthèse, dans les cellules endothéliales, de molécules mobilisatrices (facteurs chémotactiques) qui attirent les monocytes circulants. Cas derniers adhèrent alors aux cellules endothéliales, puis passent entre deux cellules endothéliales pour atteindre le sous endothélium où ils se  différencient en macrophages.

L'augmentation du nombre et du volume de ces cellules spumeuses réduit  le diamètre des artères : La plaque d'athérome est l'endroit où se dépose le cholestérol. A ce niveau , l'artère voit son diamètre se réduire et le tissu fibreux est envahi par le calcaire. Il en résulte un épaississement et un durcissement de la paroi artérielle qui rend la circulation plus difficile et augmente le travail du cœur.

Nous avons également vu que les membranes des cellules épithéliales étaient lésées par la lipidopéroxydation. Il s'ensuit une lyse cellulaire qui met à nu le sous endothélium. Il va y avoir formation d'un thrombus selon le processus suivant : La formation de ce thrombus est favorisée par le ralentissent de la circulation dû à la diminution du diamètre des artères. En effet, il y a une accumulation de cellules sanguines et en particulier de plaquettes au niveau de la plaque d'athérome.

La Lp(a) est une lipoprotéine particulière. Selon le critère taille et composition lipidique elle ressemble aux LDL. Elle s'en distingue cependant par une composition en sucres qui lui est tout à fait particulière, à savoir un enrichissement très important en hexoses et en acide sialique. Elle renferme de l'APO B100 ainsi qu'une protéine qui lui est spécifique, l'APO (a). Cette APO (a) est reliée à l'APO B100 par l'intermédiaire d'un pont disulfure.

La Lp(a) présente une grande analogie avec le plasminogène: Le plasminogène est formé par une succession de 5 kringles appelés K1, K2, K3, K4 et K5. Un kringle est une structure en boucle. Cette structure est définie par la présence de 3 ponts disulfures intramoléculaires permettant le maintient de cette structure en cercles. Le site protéasique en position C terminale permet le passage du plasminogène à la plasmine, par l'intermédiaire de l'activateur tissulaire au plasminogène .

Pour l'APO (a), la structure est formée d'un enchaînement de 37 copies du kringle 4. Les kringles 1, 2 et 3 sont absentes. Une copie du kringle K5 est terminée par un site protéasique différent de celui du plasminogène avec présence d'une sérine à la place d'une arginine la rendant résistante vis à vis de l'activateur tissulaire au plasminogène.

La liaison disulfure entre l'APO (a) et l'APO B100 se fait par l'intermédiaire de deux cystéines au 36eme Kringle.

Le nombre de copies du K4 est variable (de 13 à 37) d'où l'existence d'isoformes de masse moléculaire très différentes (entre 300 000 et 800 000 daltons). On distingue 6 isoformes :
F (faster, plus mobile à l'élèctrophorèse que l'APO B100), B et S1, S2, S3 et S4 (S comme slower). Ces isoformes sont sous la dépendance d'allèles qui contrôlent la nature et la quantité de l'expression.

Rôle de la Lp(a)

Beaucoup de preuves épidémiologiques montrent que la Lp(a) est une lipoprotéine pro-athérogène et cela pour 4 raisons:

• la Lp(a) a une affinité très faible pour le récepteur BE, récepteur d'épuration des lipoprotéines. Cette faible affinité s'explique par le fait que l'APO(a), par sa liaison avec l'APO B100 diminue son affinité pour les récepteurs BE . 
• La Lp(a) a par contre une affinité très grande pour les gangliosides et les protéoglycanes de la paroi artérielle. Ceci est du à l'analogie de structure de l'APO(a) avec le plasminogène. De plus, cette analogie va conduire à une compétition avec le plasminogène qui aura pour effet de baisser l’efficacité de la fibrinolyse.
• La Lp(a) joue un rôle négligeable dans le transport inverse du cholestérol total .
• La Lp(a) peut se retrouver dans la paroi après oxydation et captation par les macrophages.

Les HDL sont un mélange de deux types de particules lipoprotéiques: celles qui contiennent les APO AI et AII (Lp AI:AII) synthétisées par le foie, et celles qui contiennent l'APO AI mais pas l'APO AII (Lp AI) et formées dans l ' intestin et le foie. La Lp AI possède une enzyme, la lécithine cholestérol acyl transférase (LCAT), activée par l’APO A1 et l’APO AIV.
La liaison de cette Lp AI aux récepteurs des HDL déclenche l'émission d'une série de signaux cellulaires (avec activation d'une protéine kinase C). Ces signaux provoquent la migration du cholestérol intracellulaire vers la membrane, permettant ainsi son exocytose. La prise en charge du cholestérol membranaire se fait par la LP AI et la Lp AII et est indépendante de la liaison du cholestérol à un récepteur cellulaire. Le fait que la Lp Al:AII ne puisse pas activer le récepteur HDL est dû aux APO AII qui inhibent l'action du récepteur en se fixant dessus.

Les Lp AI et Lp AI:AII transportent ensuite le cholestérol vers le foie, seul organe où il pourra être catabolisé et éliminé par la bile dans les intestins.

Pour chaque test biologique sont comparés moyenne et écart-type relatifs aux deux populations. L' importance du chevauchement de ces deux distributions, exprimé en pourcentage, permet d'évaluer l’intérêt de chaque test: Plus le chevauchement est important, moins le paramètre biologique est significatif. Inversement, un faible chevauchement conduit à la notion de paramètre hautement significatif ou discriminant. 

On remarque que le caractère le plus discriminant est le dosage de l'APO B. Toutefois, l'aspect du sérum, le dosage du cholestérol total et des triglycérides restent des tests de base pour l'exploration lipidique et gardent tout leur intérêt.

Par contre, l'évaluation du risque athérogène nécessite d 'autres tests :

• Les uns quantifient directement le risque en s'intéressant au cholestérol HDL ou mieux encore , aux phospholipides HDL.
• Les autres apprécient directement le risque athérogène grâce au dosage du cholestérol LDL et de l'APO B.

Par sa fonction, l'APO B est un marqueur des lipoprotéines concernées par le risque athérogène et les APO A sont des marqueurs des lipoprotéines antiathérogènes. Il est donc intéressant de faire un rapport B/A pour évaluer le risque athérogène.

Toutefois, il faut faire attention à toute augmentation de l'APO B qui n'est pas obligatoirement une augmentation des LDL mais une augmentation des VLDL: les ‘hyperLDLémies’ et les ‘hyperVLDLémies’ ne se traitent pas de la même manière. Les triglycérides ne participent pas directement à l'athérogénèse mais une forte triglycéridémie rend le sérum opalescent et plus visqueux, ce qui ralentit le flux sanguin. Le thrombus peut donc se former plus facilement.

Nous avons déjà vu que seule une concentration élevée en cholestérol LDL corrélée à une alimentation riche en triglycérides suffisait à déclencher le processus de l'athérogénèse. En effet, le foie n'est plus en mesure d'éliminer l'excès de cholestérol. Celui-ci se dépose donc dans la paroi artérielle. Mais il existe également des hyperlipémies athérogènes d ' origine génétique.

a) Type IIa ou hypercholestérolémie familiale

Physiopathologie :

On considère que l'hypercholestérolémie familiale résulte d'une déficience de récepteurs cellulaires LDL se matérialisant soit par l'absence de ces récepteurs (récepteurs "négatifs" chez certains homozygotes), soit par la non-reconnaissance de ces récepteurs (récepteurs « déficients").
Cette anomalie conduit à l'accumulation de LDL circulantes riches en cholestérol et à leur épuration par un mécanisme anormal responsable du dépôt lipidique au niveau de la cornée et de la paroi artérielle.
De plus, l'absence de récepteur LDL supprime l'inhibition de l'HMG CoA réductase conduisant à un excès de synthèse périphérique du cholestérol non estérifié qui renforce le processus pathologique.

La physiopathologie de cette maladie est mal connue.

c) Hyperlipémie de type III

Il y a une accumulation d'IDL résultant d'un blocage enzymatique intravasculaire empêchant le passage des VLDL aux LDL. Le diagnostic de certitude repose sur le rapport cholestérol VLDL/triglycérides. Si ce rapport est inférieur à 0,30 et s'il y a en APO EIII, on peut  diagnostiquer une hyperlipémie de type III.

Par David Puech
Technicien de laboratoire

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