Alimentation et mort cellulaire programmée, une liaison digne d'intérêt ?

Certains constituants végétaux comme les fibres et les micronutriments joueraient un rôle protecteur (1). Il semble, aujourd'hui, que l'un des points d'impact de ces molécules puisse être la modulation de l'apoptose.

L'apoptose : mécanisme de contrôle de l'homéostasie tissulaire

L'apoptose est une mort cellulaire programmée, caractérisée par des modifications morphologiques et biochimiques tout à fait particulières. Elle se distingue par l'activation d'enzymes, des protéases appelées caspases, qui vont directement ou indirectement perturber le fonctionnement des protéines assurant le maintien de l'intégrité cellulaire en modifiant les protéines du cytosquelette ou en activant des DNases qui fragmentent l'ADN nucléaire (2). Cette mort cellulaire est d'autant plus singulière qu'elle est organisée par la cellule elle-même et s'inscrit en fait dans un processus normal au sein des différents tissus de l'organisme. Elle survient tant au cours du développement que dans le maintien de l'homéostasie tissulaire. Par exemple, au cours de la morphogenèse, c'est par l'induction d'une apoptose que disparaissent les cellules des espaces interdigitaux pour former les doigts de l'embryon. L'apoptose participe aussi aux mécanismes de contrôle de la prolifération cellulaire par l'élimination des cellules trop nombreuses ou anormales. En conséquence un dysfonctionnement ou un déclenchement inapproprié de cette mort cellulaire programmée modifie le devenir d'un tissu. Ainsi, une inhibition de l'apoptose a pu être impliquée dans la pathogénie de néoplasies telles que des lymphomes, des hépatomes ou des carcinomes coliques. à l'opposé, une suractivation de l'apoptose participe à l'installation de pathologies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Parkinson. Différents signaux intra- ou extracellulaires peuvent induire une apoptose tels que certaines cytokines (TNF?), l'absence de facteurs de croissance, des lésions de l'ADN ou la production intracellulaire de radicaux libres.

De par cette fonction de contrôle de la prolifération cellulaire, et par l'existence de voies d'activation, l'apoptose est donc apparue comme une cible thérapeutique possible et constitue aujourd'hui une voie de recherche dans le traitement des cancers.

Les micronutriments végétaux participent à la régulation de l'apoptose

Les végétaux sont des constituants complexes contenant des micronutriments comme les oligo-éléments ou les vitamines. Ceux-ci sont nécessaires au bon fonctionnement cellulaire et l'on sait déjà qu'ils jouent un rôle clé dans la protection de l'organisme contre les radicaux libres et les diverses espèces oxygénées réactives.

Cependant, leurs actions ne sont pas totalement élucidées et des publications tendent à montrer qu'ils agissent également sur l'apoptose. Ainsi, un déficit en micronutriments augmente le stress oxydatif et pourrait induire une apoptose excessive (3).

Par ailleurs, les caroténoïdes, la vitamine A et ses métabolites dont l'acide rétinoïque, présents dans les fruits et légumes colorés (abricots, carottes, tomates…) pourraient avoir un rôle préventif dans les cancers en contrôlant l'apoptose (4). La génistéine, un polyphénol dérivé naturel des isoflavones présent dans le soja et d'autres végétaux, qui a été proposé comme agent responsable de la faible incidence de cancer du sein en Asie, modulerait l'apoptose et jouerait un rôle antiprolifératif (5).

Apoptose et butyrate des fibres végétales

L'épithélium intestinal est un exemple de tissu dans lequel l'apoptose joue un rôle important. En effet, cet épithélium est remplacé chez l'homme tous les quatre jours à partir de la division de cellules souches présentes dans les cryptes et dont les cellules filles vont progresser vers le sommet des villosités intestinales. Simultanément à leur migration, elles subissent une différenciation au cours de laquelle elles acquièrent les caractéristiques fonctionnelles des entérocytes. La disparition des cellules au sommet des villosités pourrait se faire, pour l'essentiel, par apoptose (6) ce qui constituerait, en fait, le terme ultime de la différenciation entérocytaire.

Toutefois, une activité apoptotique excessive a été évoquée lors de l'exposition au gluten de patients atteints de maladie cœliaque (7) ou dans les carences en vitamines B12 (8). à l'inverse, une inhibition de l'apoptose pourrait être impliquée dans les étapes de carcinogenèse colique (9).

Depuis plusieurs années, l'intérêt s'est porté sur le rôle du butyrate comme molécule capable de moduler l'apoptose et la différenciation cellulaire. Cet acide gras à chaîne courte, comme l'acétate et le propionate, résulte de la fermentation par la flore microbienne intestinale des fibres alimentaires essentiellement apportées par les fruits, les légumes et les céréales. Cette molécule, qui est absorbée par les entérocytes, a montré in vitro qu'elle induisait l'apoptose et favorisait la différenciation (10). Ces deux effets ont conduit à tester le butyrate ou ses dérivés en chimiothérapie anticancéreuse, mais les résultats sont pour l'instant préliminaires (11).

à la lumière de ces effets sur l'induction de la différenciation et l'apoptose des cellules cancéreuses, le butyrate résultant de la fermentation des fibres alimentaires pourrait en partie expliquer les résultats d'enquêtes épidémiologiques soulignant une corrélation négative entre la consommation de fibres et la survenue de cancers (12). Mais d'autres composés, comme les vitamines D et C, apportés par l'alimentation, seraient susceptibles de moduler l'apoptose de l'épithélium intestinal et auraient un effet préventif voire thérapeutique sur la survenue de cancers (13, 14). Ainsi une meilleure compréhension des mécanismes fondamentaux semble ajouter un argument supplémentaire à l'intérêt d'enrichir l'alimentation en fibres végétales et donc à consommer des fruits et légumes. Si quelques résultats montrent déjà un lien direct entre certaines molécules présentes dans les fruits et légumes et l'apoptose, on ne doit pas oublier que leur richesse tient à leur diversité et que la liste de composés potentiellement impliqués dans la régulation de la vie et la mort cellulaire s'allonge progressivement. Bien sûr, dans le contrôle de la prolifération cellulaire par les nutriments, tout ne peut être ramené à la régulation de l'apoptose et des travaux doivent encore être conduits pour étayer ces hypothèses. D'autant que l'apoptose reste un phénomène de grande complexité dont la régulation semble liée au tissu, à son renouvellement et à l'état cellulaire. Mais il ne serait pas étonnant que, dans un avenir proche, les éléments contenus dans les végétaux et agissant sur l'apoptose puissent expliquer les résultats des enquêtes épidémiologiques montrant l'effet préventif d'une alimentation riche en fruits et légumes.

Référence bibliographiques

1) Riboli E., Slimani N., Kaaks R., " Identifiability of food components for cancer chemoprevention ", IARC Sci Publ (1996), 139 : 23-31.

2) Mignon A., Rouquet N. & Joulin V., " Les caspases, les protéases à cystéine de l'apoptose : un enjeu thérapeutique pour demain ? ", Médecine/Sciences (1998), 14 : 9-17.

3) Buttke T. M. & Sandstrom P., " Oxidative stress as a mediator of apoptosis ", Immunol. Today (1994), 15 : 7-10.

4) Sankaranarayanan R. & Mathew B. " Retinoids as cancer-preventive agents ", IARC Sci Publ (1996), 139 : 47-59.

5) Shao Z., Wu J. , Shen Z. & Barsky S., " Genistein exerts multiple suppressive effects on human breast carcinoma cells ", Cancer Res (1998), 58 : 5 231-5 238.

6) Hall P. A., Coates P. J., Ansari B. & Hopwood D., " Regulation of cell number in the mammalian gastrointestinal tract : the importance of apoptosis ", J. Cell Biol. (1994), 107 : 3 569-3 577.

7) Moss, S. F., L. Attia, J. Sholes, J. Walters, Holt P., Increased small intestinal apoptosis in coeliac disease. Gut (1996), 39 : 811-817.

8). Lewin D. & Weinstein W. M., " Cell death-where is thy sting ? " Gut (1996), 39 : 883-884.

9) Payne C. M., " Role of apoptosis in biology and pathology : resistance to apoptosis in colon carcinogenesis ". Ultrastructural Pathology (1995), 198 : 221-248.

10) Heerdt B. G., Houston M. A. & Augenlicht L. H. (1994). " Potentiation by short-chain fatty acids of differentiation and apoptosis in human colonic carcinoma cell lines ", Cancer Res. (1994), 54 : 3 288.

11) Smith J. G., Yokoyama W. H., German J. B., " Butyric acid from the diet : actions at the level of gene expression ", Critical Reviews in Food Science (1998), 38 : 259-297.

12) Shankar S., Lanza E. " Dietary fibers and cancer prevention ", Hematol. Onco. Clin. North Am. (1991), 5 : 25-41.

13) Langman M., Boyle P., " Chemoprevention of colorectal cancer ", Gut (1998), 43 : 578-585. 14) Cole W., Prasad K. N., " Contrasting effects of vitamins as modulators of apoptosis in cancer cells and normal cells : a review ", Nutr Cancer (1997), 29 : 97-103.

Dr Jean-Marc Lacorte

- Mars 1999 - Source APRIFEL

Docteur en Médecine, Docteur Es Science, DES de Biologie Médicale, MCU-PH, laboratoire de Biochimie Médicale, Hôtel Dieu

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