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A propos
des maladies lysosomales
Interview du Docteur Nathalie Guffon - Service de Pédiatrie
- Hopital Debrousse - Lyon
Octobre 2001
Rapporteur : Dr F. Girard
C : Qu'en est-il, en 2001, de la maladie de Gaucher
?
Dr NG : La Maladie de
Gaucher est définie comme un déficit congénital en glucocérébrosidase,
c'est la première maladie lysosomale devenue curable, il y
a une dizaine d'années, grâce aux enzymes ( alpaglucérase)
recombinantes issues de placenta humain ( Ceredase), mais
les risques viraux ont orienté rapidement vers une enzyme
recombinante ( imiglucérase) sur cellule ovarienne de hamster
( Cerezyme) dès 1996.
Il est néanmoins nécessaire de différencier 3 types cliniques.
Le type I en est la forme viscérale, révélée à des
ages variables ( 2 à 50 ans), sa symptomatologie est hétérogène,
associant une hépatospénomégalie ( grosse rate pouvant atteindre
la fosse iliaque droite) retentissant sur la formule sanguine
( anémies - thrombopénies) et des hémoragies. Les atteintes
osseuses sont à l'origine de douleurs intenses, liées à des
infarcissements osseux et des ostéonécroses. Les lésions pulmonaires
sont de découverte plus récente, certainement liées à une
survie plus longue, et enfin, ce sont des enfants avec un
retard staturopondéral et pubertaire.
Le type II est neurologique cérébral, peu accessible
au traitement qui passe difficilement la barrière hématoméningée,
sa découverte se fait entre la période antenatale et l'âge
de 6 mois. Le tabeau clinique associe une atteinte du tronc
cérébral, un strabisme, un opistothonos, une hépatospénomégalie
plus limitée, et le décès survient rapidement.
Le type III est intermédiaire entre les deux autres,
c'est un type I chez le tout petit, avec des troubles neurologiques
qui apparaissent avec l'age : les yeux ne peuvent plus suivre
le regard horizontal, un retard intellectuel s'installe progresivement,
et apparaissent des troubles de l'équilibre et des myoclonies
très spastiques.
Des formes ante natales sont évocables sur un anasarque
foetoplacentaire, mais le diagnostic peut être porté à
la naissance face à un bébé collodion, à la peau raide
et striée, un faciès particulier difficilement descriptible
et une hépatopélnomégalie retrouvée dès les premières heures.
C : Qu'en est-il du traitement ?
Dr NG : En France, plus de 132 patients sont actuellement
traités, les meilleurs résultats sont obtenus sur le type
I . Ils permettent à l'enfant d'arriver à une vie adulte,
avec une diminution de la taille du foie, de la rate et des
complications qui y sont liées. Des récupérations de croissance
sont possibles et le niveau de l'atteinte osseuse guide la
posologie, car c'est lui qui fait le pronotic. Il faut savoir
que son atteinte ( douleurs et images radiologiques) justifie
des traitements très longs, d'autant plus délicats à gérer
que les malades seront vus tard.
La mise en route du traitement repose sur l'avis d'un comité
spécifique ( CETG, Comité d'Etude du traitement de la Maladie
de Gaucher) qui décide de son bien fondé .Les indications
retenues sont les maladies de Gaucher diagnostiquées avant
l'age de 5 ans, les patients L444P/L444P, même peu ou assymptomatiques,
les atteintes de l'os, du foie et du poumon et les évolutions
rapides . Le CETG décide des éventuels reports de mise en
route du traitement, des surveillances bi annuelles intégrant
les notions d'asthénie et de douleurs. En effet, il s'agit
d'un traitement à vie, à la dose de 60 u/kg/15 jours réduite
progressivement à 30, sous la forme d'une perfusion IV toutes
les semaines et dont la prise en charge par la Sécurité Sociale
est certes intégrale, mais repose sur la validation dudit
comité. Son coût est estimé de 1 à 2 millions de francs par
an, en fonction du poids. Les atteintes pulmonaires que l'on
voit apparaître "grâce" au traitement sont des HTAPulmonaires
et des insuffisances respiratoires liées aux anomalies induites
du squelette et aux lésions interstitielles. On a cru un temps
que les lésions pulmonaires représentaient des effets contraires
du traitement, mais il est aujourd'hui certain qu'elles représentent
une forme évolutive de la maladie. Les types III traités précocément,
avec peu d'atteintes neurologiques, peuvent obtenir une bonne
regression des signes cliniques, ce qui n'est pas le cas après
la survenue de crises d'épilepsie, alors que dans les types
II, il n'y a pas de résultats très significatifs sur l'atteinte
neurologique, compte tenu du fait que l'enzyme ne passe pas
la barrière hématoencéphalique et ce type serait vraissemblablment
la meilleure indication de la greffe de moelle osseuse.
C : Les effets secondaires sont-ils un obstacle important
à la mise en route du traitement ?
Dr NC : Non, car ces effets secondaires se limitent
à quelques réactions allergiques et des grossesses ont pu
être menées à terme. Le traitement est arrêté en France au
premier trimestre de grossesse , mais il est poursuivi pendant
toute celle-ci en Israël. Les enfants nés sont bien portants
et seuls deux infartus osseux du post prtum ont été signalés.
C: Quel est le risque de transmission mère-enfant de la maladie
? Dr NC : il s'agit d'une maladie récessive autosomique et
il faudrait donc que les deux parents soient atteints pour
transmettre la maladie de Gaucher à leur enfant et de fait,
c'est une maladie qui se dilue au cours des générations. Si
le diagnostic est évoqué en antenatal , il peut etre confirmé
par des dosages enzymatiques et en cas de risque majeur, on
peut également rechercher de mutation chromosomiques prépondérantes.
C : Qu'en est-il de la Maladie de Fabry ?
Dr NC : Le traitement officiel est autorisé depuis
quelques mois et les premiers essais cliniques remontent à
deux ans. C'est un déficit en alpha galactosidase lié au chromosome
X, qui touche essentiellement les garçons et dont la révélation
se fait le plus souvent entre 3 et 6 ans, devant la survenue
de crises douloureuses des extrémités déclanchées par le changement
de température, l'exercice physique, le stress, l'écriture
à l'école, alors que le développement de l'enfant et son examen
clinique sont strictement normaux et que certains attribuent
les troubles décrits à une manifestation psychosomatique.
Le plus souvent, ces enfants ne supportent pas la chaleur
car ils ne transpirent pas, deviennent très rouges et se réfugient
spontanément à l'ombre. Vers l'adolescence, des angiokératomes
apparaissent "en caleçon" et plus tard, ce sera la survenue
d'atteintes vasculaires microcirculatoires de l'oreille interne,
responsables de surdités brutales, de vertiges, évoluant par
crises et qui diminuent le plus souvent. L'accumulation de
glycolipides finit par atteindre le rein avec protéinurie,l'
évolution progressive vers l'insuffisance rénale est inexorable,
et la greffe doit être envisgée vers la quarantaine. Des AVC
surviennent à des ages variables, leur traduction clinique
l'est également et certains peuvent même passer inaperçus,
n'étant alors que le diagnostic étiologique d'une démence
de découverte précoce. Il s'agit, le plus souvent, à l'IRM,de
lésions profondes. L'atteinte cardiaque se traduit par des
troubles du rythme, des troubles de la conduction avec un
coeur lent, des infarctus; le VG est très épais, la myocardiopathie,
avec insuffisance cardiaque survient entre 40 et 50 ans. Les
vaisseaux périphériques ( artère et veine) peuvent également
être atteints.
C : Quel est le traitement proposé à ces patients aujourd'hui
?
Dr NC : En fait, deux traitements sont actuellement sur
le marché, ce sont deux enzymes recombinantes, l'une est extraite
de cellules ovariennes de hamster, l'autre de cellules humaines.
La première Fabrazyme est commercialisée par Genzyme, la seconde
Replagal par TKT.
En ce qui concerne Fabrazyme, les premiers essais ont
débuté aux USA en 98 par une étude ouverte dose efficacité
sur 15 patients . Compte tenu des allergies plus importantes
que dans la Maladie de Gaucher ( car la protéine est totalement
absente), il est apparu que la posologie de 1 mg/kg tou les
15 jours était la plus adaptée. Une seconde étude, multicentrique
de phase III, sur 20 semaines, a inclus 58 patients de plus
de 16 ans, sans atteinte rénale grave. Le seul moyen objectif
de surveillance de l'efficacité du traitement a été la biopsie
( rein, coeur, peau), bien que particulièrement douloureuse
chez ces patients, elle a été remarquablement bien acceptée,
compte tenu d'un contexte familial déjà bien éprouvé par la
maladie, et aucune complication grave du geste n'a eu lieu.
Le groupe sous traitement s'est amélioré significativement
à 2à semaines et le score 0 a été retrouvé dans 69% des tissus
rénaux, 67% des tissus cardiaques et 100% des biopsies cutanées.
Le produit actif est indétectable dans le sang, mais 83% des
patients ont présenté des anti corps anti alpha galactosidase.
Des épisodes de frissons et fièvre sont survenus, ils ont
été controlés par les moyens habituels et n'ont pas entraîné
d'interruption de traitement. A l'issus de l'essai, la diminution
des douleurs a été significative,le score 0 en biopsie a été
retrouvé dans 98% des tissus rénaux, 75% des cardiaques et
96% des peaux, la fonction rénale s'est stabilisée, la plupart
des patients ont repris une activité physique normale et leur
consommation d'antalgiques a significativement diminué. Les
anticorps diminuent dans le temps et en tous cas, ils ne sont
pas neutralisants. Au bout d'un an de traitement, le produit
a reçu le statut de médicament orphelin et une première ATU
a été délivrée, son utilisation en cohorte remonte à janvier
2001, avec ATU sur des sujets de plus de 12 ans, de sexe masculin,
avec des atteintes viscérales débutantes ou des douleurs mal
calmées par les antalgiques. L'AMM, sous conditions, devrait
etre effective à la fin de l'année 2001. Le coût du traitement
est évalué à 90 000 francs par mois, la perfusion de deux
heures doit etre faite à l'hopital (alors que celle de Cerezyme
peut se faire à domicile, dans certaines conditions), la mise
en route du traitement repose là aussi sur la décision d'un
comité, qui pourrait, à terme être le même que pour Gaucher.
Le Replagal est une alpha galactosidase de type A,
humaine, et a priori, il a peu de différence d'efficacité
entre les deux produits. Des doses plus faibles de 0,07 à
0,1mg/kg/15 j ont fait l'objet de phases I et II et un essai
en phase III a testé sur 25 patients et 6 mois l'efficacité
de 0,2 mg/kg/15j, sous arret des antalgiques. L'objectif de
l'essai était la diminution de la douleur, et non pas le "nettoyage"les
tissus surchargés. Sur le groupe traité, la fonction rénale
est restée stable et la douleur a aussi significativement
diminué ( sauf dans le groupe placebo.....). Les prix des
deux produits sont superposables, l'activité enymatique est
proche et les effets secondaires également.
C : Qu'en est-il de la Mucopolysaccharidose de type I ?
Dr NC : On distingue également deux formes dans cette
maladie, la forme viscérale ( modérée) et la forme neurologique
(grave). Elle concerne une naissance sur 100 000, elle est
lie à un déficit en alpha L iduronidase,la survie n'excède
pas 15 ans et les formes adultes sont rarissimes. Sur le plan
clinique, ce son des enfants au faciès ingrat ( gargouillisme),
avec des lésions osseuses, un gro foie et une grosse rate.
La maladie est récessive autosomique, le diagnostic peut etre
prénatal et des recherches de mutations chromosomiques d el'activité
enzymatique se pratiquent.Le traitement repose sur la thérapeutique
enzymatique recombinante, qui , dans une étude phase I et
II, à raison d'une injection par semaine, permet une regression
de la taille du foie et de la rate, diminue les raideurs articulaires
et la fréquence des apnées du sommeil. Des résultats identiques
sont obtenus avec les greffes de moelle osseuse qui restent
la thérapeutique la plus efficace dans les formes sévères
puisque l'enzyme ne passe pas la barrière hémato encéphalique.Un
étude phase III est en cours.
C : Et de la maladie de Pompe ?
Dr NG : Il s'agit d'une maladie dans laquelle prédominent
les atteintes musculaires et cardiaques (déficit en alpha
glucosidase active) . Le diagnostic se fait en période néonatale
ou dans les premières semaines, et, en tous cas, la sévérité
du tableau pulmonaire et cardiaque amène au diagnostic avant
l'âge de 12 mois. Il existe également des formes tardives
musculaires qui flambent lors de la grossesse chez des patientes
dont le tableau clinique associe essoufflement et douleurs
des ceintures scapulaires et pelviennes. Le traitement repose
sur une enzymothérapie recombinante à partir de lait de lapine
(mais les doses necessaires étaient trop importantes) et la
CHO, plus volontiers. Des effets positifs sont retrouvés sur
le poumon et le muscle, mais des effets adverses à type de
fièvre, rasch ou tachycardie sont fréquents Des essais de
phase III sont en cours chez des enfants sévères et une baisse
de l'acuité de la maladie serait observée.
C : D'autres traitements sont-ils à l'étude pour d'autres
pathologies orphelines ?
Dr NC : Une étude de phase I est actuellement en cours
dans la Mucopolysaccharidose de type II (déficit en Iduronate
sulfatase), à partir de fibroblastes humains, chez TKT, mais
il est trop tôt pour évoquer des résultats significatifs.
Des essais sont positifs chez le chat dans le cadre du traitement
de la maladie de Maroteaux Lamy ou Mucopolysaccharidose de
type IV. En ce qui concerne les espoirs, ils peuvent reposer
sur les inhibiteurs de synthèse, mais, pour l'instant la thérapie
génique n'est pas à l'ordre du jour.
Voir
aussi le dossier de caducee.net sur la maladie de Gaucher
http://www.caducee.net/DossierSpecialises/genetique/gaucher.asp
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