Gilead annonce les résultats d’une étude de phase 2 avec le gs-0976 dans le traitement de la stéato-hépatite non alcoolique (nash)
Boulogne Billancourt, 25 octobre 2017 – Gilead Sciences présente aujourd’hui les résultats d’un essai de phase 2, randomisé, contre placebo, évaluant deux doses de GS-0976, inhibiteur de l’acétyl-coA carboxylase (ACC) en développement, par voie orale, chez des patients atteints de stéato-hépatite non alcoolique (NASH).
Les données démontrent qu’à la dose la plus élevée (20 mg per os [p.o.] une fois par jour), le GS-0976 administré pendant 12 semaines est associé à des réductions statistiquement significatives de la stéatose hépatique (accumulation de graisse dans le foie) et d’un marqueur non invasif de fibrose (le TIMP-1), comparativement au placebo. Ces résultats étaient présentés lors d’une session de « late breakers », au Liver Meeting® 2017 qui s’est tenu du 20 au 24 octobre à Washington, DC (abstract n°LB-9).1 Dix-huit autres abstracts sur le pipeline Gilead dans le domaine de la NASH et de la fibrose hépatique ont également été présentés lors de ce congrès.
« Chez les patients atteints de fibrose avancée, la NASH peut entraîner de sévères complications, y compris une insuffisance hépatique terminale, un carcinome hépatocellulaire, et la nécessité d’une greffe de foie », a déclaré le Dr Rohit Loomba, MHSc, principal auteur de l’étude, Directeur du NAFLD Research Center, Directeur du Département d’Hépatologie, Professeur de Médecine et Vice-Directeur de la Division de Gastro-entérologie à l’École de Médecine de l’Université de Californie à San Diego.
« Malheureusement, il n’existe pas de traitements pour ces patients. Dans cette première étude de phase 2, randomisée, contre placebo d’un inhibiteur d’ACC dans la NASH, les données tendent à prouver que le GS-0976 a le potentiel requis pour jouer un rôle important dans le traitement de cette maladie. »
L’ACC intervient dans l’une des voies biologiques associées à la progression de la maladie dans la NASH. L’ACC catalyse la première étape de la lipogenèse hépatique de novo (LDN), qui est la biosynthèse d’acides gras contribuant à la stéatose hépatique et, subséquemment, à l’inflammation et à la fibrose hépatique.2
L’étude comptait 126 patients, randomisés en trois groupes, recevant le GS-0976 20 mg (n=49), le GS-0976 5 mg (n=51) ou un placebo (n=26), une fois par jour pendant 12 semaines. Tous les patients de l’étude présentaient une stéato-hépatite non alcoolique et une fibrose hépatique de stades F1 à F3, le diagnostic étant établi par biopsie ou par élastographie par résonance magnétique (ERM) et densité protonique de la fraction adipeuse par IRM (MRI-PDFF).1
Les patients recevant le GS-0976 20 mg ont obtenu une réduction significative de leur teneur en graisse du foie (mesurée par MRI-PDFF) versus placebo, après 12 semaines de traitement. Les patients traités par GS-0976 20 mg ont également présenté une baisse significative du taux de TIMP-1, qui est un marqueur sérique associé à la fibrose hépatique. Les différences entre le GS-0976 5 mg et le placebo n’étaient pas statistiquement significatives. Les données pour ces critères d’efficacité sont résumées dans le tableau ci-dessous.1
Variations relatives (%) de l’imagerie, des taux d’ALAT et des taux de marqueurs sériques de fibrose à la semaine 12*
Paramètre (semaine 12) |
GS-0976
20 mg
(n=49) |
GS-0976
5 mg
(n=51) |
Placebo
(n=26) |
Valeur de p |
|
20 mg vs placebo |
5 mg vs placebo |
||||
MRI-PDFF |
-28,9 |
-13,0 |
-8,4 |
0,002 |
0,142 |
Réduction ≥ 30% du MRI- PDFF, % (n/N) |
48% (22/46) |
23% (11/47) |
15% (4/26) |
0,004 |
0,433 |
Elasticité (ERM) |
-5,5 |
-9,6 |
-12,5 |
0,100 |
0,743 |
Elasticité hépatique au FibroScan |
-11,1 |
-8,4 |
-3,1 |
0,212 |
0,364 |
ALAT |
-20,5 |
-9,8 |
-6,7 |
0,176 |
0,765 |
TIMP-1 |
-7,9 |
-2,9 |
-1,5 |
0,022 |
0,301 |
PIII-NP |
-13,9 |
-7,0 |
-0,5 |
0,107 |
0,605 |
*Sauf mention contraire, toutes les données sont des variations relatives (%) médianes par rapport aux valeurs initiales (inclusion).
Pour les autres paramètres, dont l’élasticité hépatique au FibroScan, l’élasticité hépatique par ERM, les taux d’ALAT et de PIII-NP (marqueur sérique de la fibrogénése), aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement actif et le groupe placebo de l’étude.1
À la semaine 12, des variations relatives médianes des triglycérides (TG) de 11%, 13% et –4% (par rapport aux valeurs initiales) ont été observées dans les groupes GS-0976 20 mg, GS-0976 5 mg et placebo, respectivement. Des augmentations des TG de grade 3 ou 4 (> 500 mg/dL), asymptomatiques, ont été observées chez 16 patients recevant le GS-0976 20 mg (n=7) ou 5 mg (n=9) ; le facteur principal associé à ces augmentations était un taux initial de TG > 250 mg/dL (p < 0,001). La majorité des patients présentant ces augmentations ont répondu à un traitement par fibrates ou par huile de poisson (n=4) ou ont vu ce problème régresser sans traitement additionnel ni interruption du GS-0976 (n=7). Le GS-0976 a été bien toléré. Les principaux événements indésirables incluaient des nausées, des douleurs abdominales et des diarrhées.1
Les autres études Gilead présentées au Liver Meeting sont des données précliniques portant sur l’association d’inhibiteurs d’ACC et d’ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase-1) dans des modèles de la NASH chez des rongeurs. Ces données tendent à prouver que l’association de molécules se traduit par une meilleure efficacité anti-fibrose et anti-stéatose que chaque molécule prise isolément (Abstract n°425, récompensé par un « Presidential Poster of Distinction »).3 Gilead mène actuellement des études cliniques évaluant des traitements associant le selonsertib (inhibiteur d’ASK1), le GS-0976 (inhibiteur d’ACC) et le GS-9674, un agoniste sélectif, non stéroïdien, du récepteur Farnesoid X (FXR) chez des patients atteints de NASH.4 D’autres abstracts décrivent la capacité de marqueurs non invasifs à prévoir des améliorations de l’histologie hépatique en réponse au traitement, dans une étude de phase 2 du selonsertib, incluant des réductions de la fibrose évaluée par ERM (abstract n°2104)5 et de la graisse hépatique évaluée par MRI-PDFF (abstract n°2169).6 Des études de phase 3 sont en cours avec le selonsertib chez des patients présentant une fibrose avancée due à une NASH.
Gilead présente également de nombreux abstracts portant sur la cholangite sclérosante primitive (CSP), maladie hépatique choléstatique progressive, pour laquelle il n’existe pas de traitement autorisé. Il s’agit notamment de présentations sur le rôle de la cholangio-pancréatographie par résonance magnétique (MRCP) dans la CSP, dont une Présentation Orale Présidentielle Plénière (abstract n°140)7 décrivant un nouveau score de risque basé sur la MRCP pour prévoir les complications liées à la CSP; une technique novatrice pour quantifier le volume de l’arbre biliaire dans la CSP (abstract n°292)8 ; des données prospectives décrivant l’histoire naturelle de la progression radiologique dans la CSP (abstract n°279; « Presidential Poster of Distinction »)9 ; et le développement et la validation d’un auto-questionnaire patient spécifique à la CSP (abstract n°1351 ; autre « Presidential Poster of Distinction »).10
Ces études nous permettront de mieux comprendre la CSP et faciliteront le développement de nouveaux traitements. Gilead mène actuellement une étude de phase 2 sur le GS-9674 (agoniste de FXR) chez des patients atteints de CSP.
A propos des programmes cliniques Gilead dans la NASH
La NASH est une pathologie hépatique chronique associée à une stéatose, ou accumulation de graisse dans le foie, qui peut entraîner une inflammation, une fibrose progressive et une cirrhose. Gilead progresse dans le développement de plusieurs molécules originales pour le traitement de la NASH avec fibrose avancée. Gilead prévoit ou mène actuellement des essais cliniques de phases 2 et 3 évaluant des monothérapies et des traitements associés contre les multiples voies majeures associées à la NASH – dérégulation métabolique, inflammation et fibrose. Parmi les composés en développement figurent le selonsertib, inhibiteur d’ASK1 ; le GS-9674, agoniste sélectif, non stéroïdien, du FXR ; et le GS-0976, inhibiteur d’ACC. Le programme d’essais de phase 3 STELLAR, évaluant le selonsertib chez des patients atteints de NASH avec fibrose en pont (F3) ou cirrhose (F4), est en cours. Le GS-9674 et le GS-0976 sont actuellement en cours d’étude de phase 2 dans la NASH.
Le selonsertib, le GS-9674 et le GS-0976, seuls ou en associations, sont des traitements en cours de développement dont l'innocuité et l’efficacité restent à confirmer.
À propos de Gilead Sciences
Gilead Sciences est un laboratoire biopharmaceutique qui créé, développe et commercialise des traitements innovants pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits. La mission de Gilead est de faire progresser la prise en charge des patients atteints de maladies engageant le pronostic vital. Basé à Foster City, en Californie, Gilead est présent dans plus de 40 pays dans le monde.
Déclarations prévisionnelles
Ce communiqué de presse comprend des déclarations prévisionnelles, au sens du Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont soumises à des risques, des incertitudes et d’autres facteurs, y compris le risque que Gilead ne puisse achever dans les délais prévus les essais cliniques de Phase 2 et 3 évaluant le GS-0976, le selonsertib, et le GS-9674 chez des patients atteints de NASH. En outre, il est possible que d’autres essais cliniques avec ces composés donnent des résultats défavorables. Par ailleurs, il est possible que Gilead prenne la décision stratégique d’arrêter le développement du GS-
0976, du selonsertib et/ou du GS-9674, si, par exemple, Gilead estime que ces produits seront difficiles à commercialiser par rapport à d’autres opportunités dans son pipeline. En conséquence, il est possible que ces produits ne soient jamais mis sur le marché. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier de façon substantielle les résultats réels par rapport à ceux qui sont indiqués dans les présentes déclarations prévisionnelles. Le lecteur est averti de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques, et d’autres, sont décrits en détail dans le Rapport Annuel Gilead sur Formulaire 10-- Q pour le trimestre achevé le 30 juin 2017, rapport déposé devant l’U.S. Securities and Exchange Commission. Toutes les déclarations prévisionnelles s’appuient sur les informations actuellement à la disposition de Gilead et Gilead n’a aucune obligation de mettre à jour lesdites déclarations.
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