Une clé fondamentale du métabolisme glucidique hépatique mise en évidence.

Une série de deux articles à paraître dans le numéro de Nature du 13 septembre 2001 montrent le rôle fondamental et incontournable que joue la protéine PGC-1 dans la voie métabolique du contrôle du taux de glucose hépatique. Cette voie se trouve impliquée à la fois dans les diabètes de type 1 et 2.

Véritable pierre angulaire des voies de régulation du glucose hépatique, PGC-1 est indispensable à la néoglucogenèse dans le foie. PGC-1 constitue, selon les auteurs de l’étude, un signal clé déclenché lors de la régulation du métabolisme glucidique à la suite d’un jeûne.

Pour la première fois, un mécanisme précis "d‘interrupteur métabolique" est relaté pour décrire le processus très fin régulant le taux de glucose sanguin. Ce processus doit être ajusté de telle sorte que le cerveau, extrêmement sensible à la variation de glucose, puisse être irrigué de façon constante et continue avec cette molécule, que le sujet s’alimente ou bien soit en période de jeûne.

La protéine PGC-1 a été précédemment décrite par M. Spiegelman, un des auteurs de l’étude, comme jouant un rôle dans la respiration cellulaire et la thermogenèse des muscles et des graisses brunes, en tant que co-activateur de récepteurs nucléaires et de facteurs de transcription.

L’équipe de M. Spiegelman de l’institut du cancer Dana-Farber à Boston (EU) a montré que le co-activateur transcriptionnel PGC-1 se trouve fortement induit dans le foie de souris en période de jeune et également dans trois modèles de souris déficientes pour l’activité de l’insuline. Il a également été montré que la production de PGC-1 est induite par les glucocorticoïdes et l’AMP cyclique.

De plus, Spiegelman a montré dans des hépatocytes en culture et in vivo que PGC-1 stimulait fortement l’expression de la voie de la néoglucogenèse dans le foie de rats normaux. Ces résultats suggèrent fortement que la régulation par PGC-1 est de toute première importance dans le contrôle de la néoglucogenèse par l’insuline et d’autres hormones.

L’autre étude réalisée au sein d’un groupe dirigé par Marc Montminy en Californie, a démontré que la protéine CREB (pour cAMP Response Element Binding), qui fait partie des protéines régulant la néoglucogenèse hépatique, se trouve sous le contrôle de la protéine PGC-1.

Ces découvertes d’une protéine clé, PGC-1, régulant la néoglucogenèse, laissent entrevoir la promesse de futures thérapies en faveur des diabétiques, si l’on trouve des drogues capables de bloquer PGC-1.

« L’amélioration de nos connaissances dans le contrôle moléculaire de la production de glucose au niveau du foie doit permettre l’identification de thérapies ciblées et spécifiques », ont conclu Antonio Vidal-Puig et Stephen O’Rahilly dans un commentaire de ces résultats.

Source : Nature 2001;413:131-8, 179-81.