Ramipril : les résultats de l’étude HOPE publiés dans le New England et le Lancet

Le ramipril réduit le risque d’événements cardiovasculaires de 25 % à 35 % chez les patients à haut risque et diabétiques, âgés de 55 ans et plus, rapportent dans le Lancet les investigateurs de l’étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation).

Ces résultats s’ajoutent à ceux publiés le 20 janvier dans le New England Journal of Medicine montrant que cet inhibiteur de l’enzyme de conversion réduit le taux de mortalité, d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral dans une large population de patients à haut risque n’ayant pas de fraction d’éjection basse ou d’insuffisance cardiaque. Ils avaient fait l’objet d’une procédure de publication accélérée sur le site Web de l’hebdomadaire américain en novembre dernier. (lire notre dépêche du 12/11/99).

Coordonnée par le Pr Hertzel Berstein Canadian Cardiovascular Collaboration Project Office, HGH-McMaster Clinic, Hamilton, Ontario, Canada), l’étude HOPE publiée dans The Lancet a cherché à déterminer si l’adjonction du ramipril au traitement antihypertenseur suivi par des patients à risque cardiovasculaire ayant un diabète pouvait réduire le risque d’événements cardiovasculaires.

Au total, 3.577 patients diabétiques, âgés de 55 ans ou plus, ont été randomisés pour recevoir du ramipril (10 mg/jour) ou un placebo. Ils avaient auparavant eu un événement cardiovasculaire ou présentaient au moins un autre facteur de risque. Ils n’avaient pas de protéinurie clinique, d’insuffisance cardiaque ou une faible fraction d’éjection. Le critère majeur d’évaluation de l’étude était le taux d’IDM, d’AVC ou de décès d’origine cardiovasculaire (risque global). La fréquence de néphropathie manifeste était le critère dans une analyse à part.

Diminution du risque de néphropathie

L’étude a été interrompue après 4 à 5 ans, six mois avant son terme prévu pour cause de bons résultats constants du ramipril par rapport au placebo. L’inhibiteur de conversion a réduit le risque global de 25 % (IC 95 % : 12-36, p<0,0004), celui d’IDM de 22 % (6-36), d’AVC de 33 % (10-50), de mort cardiovasculaire de 37 %, de mortalité globale de 24 % (8-37), de recours à la revascularisation de 17 % (2-30) et de néphropathie avérée de 24 % (3-40, p=0,027).

Au total, 20 % des participants (225) avec et 2 % (41) de ceux sans microalbuminurie à l’inclusion ont développé une néphropathie avérée (risque relatif de 14,0 % [10-19], p<0,0001).

Les critères diagnostiques de néphropathie manifeste ne reposaient pas sur les résultats d’une biopsie rénale, mais sur la constatation d’un taux quotidien de 300 mg ou plus d’albumine dans les urines des 24 h, d’une excrétion quotidienne totale de protéines dans les urines des 24 h était de 500 mg ou plus, ou d’un ratio albumine/créatinine supérieur à 36 mg/mmol lorsque l’on ne disposait pas des urines des 24h (autrement dit en cas de protéinurie clinique).

Le bénéfice du ramipril a été noté chez les patients ayant ou non des antécédents d’événements cardiovasculaires, d’hypertension ou de microalbuminurie, ayant ou non un diabète de type 1 ou 2, et quelque soit la nature du traitement hypoglycémique suivi.

A la fin de l’étude, la pression artérielle systolique avait diminué de 1,92 mm Hg dans le bras ramipril, augmenté de 0,55 mmHg dans le bras placebo (p=0,00002). La pression diastolique a chuté de 3,30 mmHg chez les patients recevant l’IEC et a diminué de 2,30 mmHg chez les patients sous placebo (p=0,008). Après ajustement des modifications des chiffres tensionnels, le ramipril avait le même effet sur le critère principal d’évaluation qu’avant ajustement (réduction du risque relatif de 25 % [12-36], p=0,0004).

L’effet du ramipril en termes de recours au laser pour rétinopathie diabétique s’est traduit par une réduction du risque relatif de 22 % [-9 à 28], p=0,24. Globalement, le ramipril a réduit le risque de néphropathie avérée, le recours à la dialyse ou le traitement par laser de 16 % [1-29], p=0,036).

Selon les auteurs, les bénéfices observés imputables au ramipril semblent largement dus à une action protectrice des IEC sur la paroi artérielle. Leurs effets seraient médiés par une diminution des concentrations d’angiotensine II et une augmentation des taux de bradykinine, un vasodilateur direct qui entraîne également la libération de substances dilatatrices comme l’oxyde nitrique et la prostaglandine.

Dans un éditorial associé, le Dr Nish Chaturvedi (University College London) estime que la bradykinine ne peut être la seule explication dans la mesure où les nouveaux antagonistes de l’angiotensine II n’augmentent pas les concentrations de bradykinine alors qu’ils ont des effets similaires aux IEC sur la néphropathie hypertensive.

Surtout, il souligne que le ramipril a été ajouté à un traitement antihypertenseur chez les patients de l’étude HOPE. Pour cette raison, cette étude ne permet pas de répondre de façon univoque à la question de savoir si les IEC devraient être recommandés dans le traitement de l’HTA en tant que tels ou en appoint à d’autres agents hypotenseurs plus classiques.

Effet protecteur chez les patients à risque élevé

L’étude HOPE publiée dans le New England Journal of Medicine a, elle, consisté à évaluer le rôle du ramipril chez 9.297 patients à risque élevé de survenue d’événement cardiovasculaire, mais sans dysfonction ventriculaire gauche, ni insuffisance cardiaque. Le critère principal d’évaluation de l’étude était le taux composite de décès de cause cardiovasculaire, d’IDM, d’AVC. Les participants ont été recrutés entre décembre 1993 et juin 1995. Il était prévu de suivre les patients pendant 3,5 ans en moyenne.

Le traitement par ramipril a diminué les taux de décès d’origine cardiovasculaire (6,1 % vs. 8,1 % dans le groupe placebo, risque relatif : 0,74 ; p<0,001), d’infarctus du myocarde (9,9 % vs. 12,3 %, risque relatif : 0,80 ; p<0,001), d’AVC (3,4 % vs. 4,9 %, risque relatif : 0,68 ; p<0,001), de mortalité globale (10,4% vs. 12,2 %, risque relatif : 0,84 ; p=0,005). d’intervention de revascularisation (16,0 % vs. 18,3 %, risque relatif 0,85 ; p=0,002), d’arrêt cardiaque (0,8 % vs. 1,3 %, risque relatif : 0,63, p=0,03), d’insuffisance cardiaque (9,0 % vs. 11,5 %, risque relatif : 0,77 ; p<0,001), et de complications liées au diabète (6,4 % vs. 7,6 %, risque relatif : 0,84 ; p=0,03).

Cet IEC a également réduit le risque d’intervention de revascularisation (16,0 % vs. 18,3 %, risque relatif 0,85 ; p=0,002), d’arrêt cardiaque (0,8 % vs. 1,3 %, risque relatif : 0,63, p=0,03), d’insuffisance cardiaque (9,0 % vs. 11,5 %, risque relatif : 0,77 ; p<0,001), et de complications liées au diabète (6,4 % vs. 7,6 %, risque relatif : 0,84 ; p=0,03).

Pas de bénéfice avec la vitamine E

L’étude HOPE avait aussi pour objectif d’évaluer l’impact d’une supplémentation en vitamine E (400 UI/jour) sur le risque d’événements cardiovasculaires chez des patients à risque cardiovasculaire élevé. Le critère principal d’évaluation était composite comprenant les IDM, les AVC et les décès d’origine cardiovasculaire.

Coordonnée comme la précédente par le Pr Salim Yusuf (Hamilton, Canada), cette étude a inclus 2.545 femmes et 6.996 hommes, âgés de 55 ans ou plus. Il n’a pas été trouvé de différences significatives dans le nombre des décès d’origine cardiovasculaire (risque relatif : 1,5), d’infarctus du myocarde (RR=1,02), et d’AVC (RR=1,17). Aucun effet indésirable significatif n’a été lié à la prise de doses élevées de vitamine E.

Ces résultats montent donc qu'un traitement par vitamine E pendant en moyenne 4,5 ans "n’a pas eu d’effet notable sur le pronostic cardiovasculaire chez les patients présentant un risque élevé de survenue d’un événement cardiovasculaire".

Source : Lancet, 22 janvier 2000, Vol.355, 253-59, 246-7. The New England Journal of Medicine, 20 janvier 2000, Vol.342, N°3, 145-53, 154-60, 201-2.