Un modèle murin de drépanocytose humaine corrigé par thérapie génique

Une équipe internationale coordonnée par le français Philippe Leboulch, qui travaille au MIT (Cambridge, Massachusetts, EU) et dans l’unité INSERM 111 (Hôpital St Louis, Paris, France), a mis au point une nouvelle technique de transfert de gène permettant de corriger le gène humain de la globine βA défectueux dans la drépanocytose. Selon les chercheurs, qui publient leurs résultats dans Science, le transgène est stable, exprimé dans 99% des érythrocytes circulants et permet de corriger les symptômes de la maladie.

La drépanocytose est provoquée par une mutation ponctuelle sur le gène de la globine βA, provoquant une polymérisation anormale de l’hémoglobine (HbS) et donnant un aspect falciforme aux érythrocytes.

Afin de contourner les obstacles conférés à la fois par la longueur importante du gène de la β-globine et par son bas niveau d’expression, les chercheurs ont utilisé une forme de globine optimisée prévenant la polymérisation de l’hémoglobine (γ-globine), apportée par un vecteur lentiviral dérivé de VIH-1, pour transfecter des cellules souches hématopoïétiques, par la suite transférées dans la moelle osseuse de souris drépanocytaires.

Les chercheurs ont constaté, plus de 10 mois après le transfert, une expression stable du transgène chez toutes les souris transplantées. La forme normale de l’hémoglobine ‘anti-drépanocytaire’ a représenté plus de 52% de l’hémoglobine totale et a été retrouvée dans 99% des érythrocytes circulants.

Dans les deux modèles de drépanocytose murine (Berkeley et SAD), des corrections de la déshydratation des globules rouges ainsi que de leur forme ‘en faucille’, ont été observées, en même temps que certains paramètres hématologiques tels que la splénomégalie et les problèmes de concentration urinaire caractéristiques de la maladie.

Les chercheurs, avant d’envisager les premiers essais précliniques chez l’homme, veulent vérifier l’efficacité et l’innocuité de leur système de transfert du gène correcteur sur des cellules humaines et améliorer encore davantage le nombre de cellules avec le gène correctement exprimé.

Source: Science 14 décembre 2001;294(5550):2368-71.

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