The Lancet publie des données décisives démontrant l’efficacité du Darusentan pour le traitement de l’hypertension artérielle résistante

L’étude DAR-311 est un essai de phase III international par groupes parallèles en double aveugle et sous placebo dans lequel 379 patients ont été randomisés pour recevoir pendant une durée pouvant aller jusqu’à 14 semaines des doses quotidiennes de darusentan 50 mg (n = 81), 100 mg (n = 81), 300 mg (n = 85) ou un placebo (n = 132) comme traitement d’appoint aux régimes antihypertenseurs. Les critères d'évaluation d’efficacité co-primaires ont été la variation par rapport à la ligne de base de la PAS en position assise et de la PAD en position assise jusqu’à la semaine 14. Les critères d'évaluation secondaires ont été la variation par rapport à la ligne de base de la PAS et de la PAD moyennes sur 24 heures et le pourcentage de patients atteignant la PAS cible. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés par les patients ont été de l’œdème et/ou de la rétention d’eau, des vertiges, des céphalées et de la fatigue. Les résultats de cette étude ont été présentés au vingt-quatrième congrès et exposition annuels de l’American Society of Hypertension, Inc. (ASH 2009) en mai 2009.

Conclusions importantes de la première de deux études de phase III sur le Darusentan pour le traitement de l’hypertension artérielle résistante

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd’hui la publication de données issues de l’étude DAR-311 (DORADO), essai clinique de phase III évaluant le darusentan, l’antagoniste du récepteur de l'endothéline (ARE) en prise quotidienne par voie orale élaboré par la société comme traitement d’appoint de l’hypertension artérielle résistante, définie comme étant l’impossibilité d’atteindre la pression artérielle cible tout en observant les doses complètes d’un régime posologique approprié de trois antihypertenseurs (ou plus) comprenant un diurétique. Les résultats de l’étude DAR-311, publiés en ligne et dans un prochain numéro de The Lancet, montrent l’efficacité du darusentan pour réduire la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) en position assise et moyennes sur 24 heures après 14 semaines de traitement chez les patients atteints d’hypertension artérielle résistante.

L’étude DAR-311 est un essai de phase III international par groupes parallèles en double aveugle et sous placebo dans lequel 379 patients ont été randomisés pour recevoir pendant une durée pouvant aller jusqu’à 14 semaines des doses quotidiennes de darusentan 50 mg (n = 81), 100 mg (n = 81), 300 mg (n = 85) ou un placebo (n = 132) comme traitement d’appoint aux régimes antihypertenseurs. Les critères d'évaluation d’efficacité co-primaires ont été la variation par rapport à la ligne de base de la PAS en position assise et de la PAD en position assise jusqu’à la semaine 14. Les critères d'évaluation secondaires ont été la variation par rapport à la ligne de base de la PAS et de la PAD moyennes sur 24 heures et le pourcentage de patients atteignant la PAS cible. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés par les patients ont été de l’œdème et/ou de la rétention d’eau, des vertiges, des céphalées et de la fatigue. Les résultats de cette étude ont été présentés au vingt-quatrième congrès et exposition annuels de l’American Society of Hypertension, Inc. (ASH 2009) en mai 2009.

« L’ajout du darusentan à une thérapie diurétique optimisée est une nouvelle stratégie prometteuse pour le traitement des patients atteints d’hypertension artérielle résistante, une maladie contre laquelle il n’existe pas à l’heure actuelle de norme de traitement », a déclaré le Dr Michael A. Weber, professeur de médicine au SUNY Downstate Medical College of Medicine, Brooklyn, New York, et principal auteur de l’étude. « Ces conclusions sont importantes, car les patients atteints d’hypertension artérielle résistante courent un risque accru d’accident cérébrovasculaire, notamment d’attaque cérébrale, d’infarctus du myocarde et d’insuffisance rénale dus à des antécédents d’hypertension mal contrôlée, habituellement en parallèle avec d’autres facteurs de risque tels que l’obésité, le diabète et l’insuffisance rénale chronique. »

Résultats de l’étude DAR-311

Caractéristiques démographiques de base

Les caractéristiques démographiques et cliniques de base étaient comparables dans les groupes de traitement. L’âge moyen des patients était de 62 ans. L’étude comptait un nombre quasiment égal d’hommes et de femmes et 20 % des patients étaient des Noirs. L’indice de masse corporelle (BMI) était de 32 kg/m2, une indication d'obésité. 40 % des patients étaient diabétiques et 25 % des patients souffraient d’insuffisance rénale chronique (IRC). À la base, 58 % des patients prenaient au moins quatre médicaments antihypertenseurs. Les valeurs moyennes et en position assise de la PAS et de la PAD par rapport à la ligne de base ont été de 151 mm Hg et de 86 mm Hg, respectivement.

Résultats primaires d’évaluation

Dans chacun des trois groupes ayant reçu du darusentan, des baisses statistiquement significatives (par rapport aux groupes sous placebo) de la PAS et de la PAD en position assise ont été constatées. Les baisses moyennes de la PAS/PAD ont été de 17/10 mm Hg chez les groupes ayant reçu 50 mg de darusentan, 18/10 mm Hg chez les groupes ayant reçu 100 mg, 18/11 mm Hg chez les groupes ayant reçu 300 mg et 9/5 mm Hg chez les groupes sous placebo (p<0,0001 pour la comparaison de chaque groupe sous darusentan par rapport aux groupes sous placebo).

Des réductions numériques similaires de la PAS en position assise ont été constatées dans des sous-populations variées, comprenant des hommes et des femmes, des patients âgés de moins ou de plus de 65 ans, des patients avec ou sans diabète ou insuffisance rénale chronique, et enfin des patients traités avec trois médicaments par rapport à ceux traités avec au moins quatre médicaments ou plus. Des résultats statistiquement significatifs n’ont pas été obtenus pour toutes les analyses de sous-populations.

Résultats secondaires d’évaluation

D’après les directives, une PAS inférieure à 140 mm Hg est recommandée pour les patients hypertendus sans autres maladies graves. Pour les patients atteints de diabète et d’insuffisance rénale chronique, la PAS cible est plus rigoureuse et la limite à ne pas dépasser est définie à 130 mm Hg. Dans l’étude DAR-311, la PAS cible a été obtenue chez 53 %, 53 %, 48 % et 27 % des patients ayant reçu 50 mg, 100 mg, 300 mg et des patients sous placebo, respectivement (p = 0,0002, p<0,0001 et p = 0,0007 pour les doses de darusentan par rapport au placebo, respectivement). Chez les patients atteints de diabète, la PAS cible a été obtenue chez 34 %, 45 %, 30 % et 16 % des patients ayant reçu 50 mg, 100 mg, 300 mg de darusentan et des patients sous placebo, respectivement.

La surveillance ambulatoire de la tension artérielle (SATA) effectuée à la semaine 14 a révélé des baisses très importantes de la PAS et de la PAD pendant la période de 24 heures par rapport à la ligne de base chez les patients traités avec du darusentan, et les baisses de PAS ambulatoire se sont poursuivies pendant toute la période de suivi de 24 heures.

Profil d’innocuité

De l’œdème et/ou de la rétention d’eau ont été rapportés dans 20 (25 %), 26 (32 %), 21 (25 %) et 19 (14 %) des patients ayant reçu 50 mg, 100 mg, 300 mg de darusentan et les groupes sous placebo, respectivement. Quatre patients (2 %) dans le groupe combiné sous darusentan ont interrompu l’essai du fait de rétention d’eau ou d’œdème. La quasi-totalité des cas rapportés de rétention d’eau clinique se sont produits durant les six premières semaines du traitement. Dans environ 70 % des cas où le traitement diurétique a été modifié, les responsables de l’étude ont rapporté par la suite que l’œdème ou la rétention d’eau ayant occasionné ce traitement diurétique supplémentaire avaient été résorbés. Les résultats des bilans de la fonction hépatique ont été comparables entre les groupes et de petites baisses moyennes de l’hémoglobine (0,9 -1,1g/dL), suggérant de l’hémodilution, ont été constatées avec le darusentan.

Durant l’essai, six patients ont eu des épisodes cardiaques qui ont été rapportés en tant qu’effets indésirables graves. Il y a eu un cas de mort subite dans le groupe sous placebo. Deux patients sous darusentan ont eu un infarctus du myocarde sans déviation du segment ST, l’un dans le groupe sous darusentan à 50 mg, et l’autre dans le groupe sous darusentan à 100 mg (alors qu’il recevait 50 mg durant la titration). Ces deux épisodes se sont produits chez des patients ayant des antécédents de coronaropathie en association à de la rétention d’eau et à une insuffisance cardiaque. Il y a eu un cas de fibrillation auriculaire associée à des symptômes d’insuffisance cardiaque. Ce patient recevait 100 mg de darusentan et avait des antécédents de dysfonction ventriculaire gauche, un critère d’exclusion pour l’essai. Le traitement a donc été interrompu à la suite de cet incident. Enfin, il y a eu deux cas de rétention d’eau et d’insuffisance cardiaque, tous deux randomisés au sein du groupe ayant reçu 300 mg de darusentan (un patient a eu deux épisodes : l’un avec 100 mg et l’autre avec 300 mg). Tous les épisodes de rétention d’eau et d’insuffisance cardiaque ont réagi rapidement au traitement diurétique et, à l’exception du patient ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque, les quatre autres patients présentaient une hypertrophie ventriculaire gauche et des fractions d’éjection ventriculaire gauche (mesures de la capacité de pompage du cœur) supérieures à 0,60.

Le darusentan est un composé de recherche dont l’innocuité et l’efficacité chez l’homme n’ont pas encore été déterminées.

À propos du programme DORADO de phase III

L’étude DAR-311 est l’un de deux essais cliniques de phase III en cours, évaluant l’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité du darusentan comme traitement d'appoint de l’hypertension résistante. Les inscriptions à la deuxième étude, DAR-312 (DORADO-AC), sont terminées et l’étude devrait être achevée et les données disponibles d’ici fin 2009.

L’étude DAR-312 est un essai de phase III international en groupes parallèles, en double aveugle, sous placebo et sous traitement actif, dans lequel environ 849 patients ont été randomisés pour recevoir du darusentan (titré à la dose optimale de 50, 100 ou 300 mg une fois par jour), un comparateur actif (guanfacine, 1 mg une fois par jour) ou un placebo. Les critères d'évaluation co-primaires de l’essai ont été les variations par rapport à la ligne de base de la pression artérielle systolique (PAS) en position assise et de la pression artérielle diastolique (PAD) en position assise, mesurées par sphygmomanométrie, jusqu’à la semaine 14.

Pour les deux études, les patients qui participent à la totalité de la période d’évaluation de 14 semaines peuvent s’inscrire aux études d’innocuité à long terme (DAR-311E et DAR-312E).

À propos du Darusentan

Le darusentan est un antagoniste du récepteur de l’endothéline (ARE) oral à prise quotidienne qui fait l’objet de recherches dans le cadre d’essais cliniques comme thérapie orale d’appoint pour les patients qui souffrent d’hypertension résistante. Le darusentan bloque de façon sélective le récepteur de l’endothéline de type A (ETA), qui, s’il est activé par l’endothéline-1 (ET-1), provoque une vasoconstriction (rétrécissement des vaisseaux sanguins) et une prolifération des cellules.

À propos de l’hypertension artérielle résistante

L’hypertension résistante est définie comme l’incapacité des patients recevant des doses complètes d’un régime approprié de trois médicaments comprenant un diurétique à atteindre une tension artérielle cible. L’hypertension affecte environ un milliard de personnes dans le monde. Bien qu’on ignore le nombre exact de patients considérés comme atteints d’hypertension résistante, les estimations suggèrent une prévalence qui se situerait aux États-Unis entre 2 et 5 % des patients hypertendus suivis par des généralistes, et des taux considérablement plus élevés pour les patients suivis par des spécialistes. Non contrôlée, l’hypertension augmente le risque d’accident cérébrovasculaire, de maladie coronarienne, d’AVC, d’insuffisance rénale et de mortalité cardiovasculaire. À l’heure actuelle, il n’existe pas de norme acceptée pour le traitement des patients atteints d’hypertension artérielle résistante.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, met au point et commercialise des produits thérapeutiques innovants dans des secteurs où les besoins médicaux restent insatisfaits. La mission de la société est de promouvoir, dans le monde entier, les soins chez les patients atteints d’affections mettant leur vie en danger. La société Gilead, dont le siège est situé à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Le présent communiqué de presse contient des déclarations prévisionnelles, au sens de la loi Private Securities Litigation Reform Act de 1995, qui sont sujettes à des risques, à des incertitudes et à d’autres facteurs, notamment le risque que Gilead n’obtienne pas les données de l’essai clinique DAR-312 dans les délais attendus actuellement. En outre, des problèmes liés à l’innocuité peuvent survenir, ou encore les résultats des essais cliniques DAR-311 ou DAR-312 peuvent par ailleurs s’avérer inadéquats pour justifier l’approbation réglementaire du darusentan, ce qui pourrait entraîner pour Gilead des dépenses considérables, des retards ou l’obliger à abandonner l’exécution de tout essai supplémentaire portant sur le darusentan. Ces risques, ces incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier sensiblement les résultats réels de ceux qui figurent dans ces déclarations prévisionnelles. Le lecteur est prié de ne pas se fier à ces déclarations prévisionnelles. Ces risques et d’autres encore sont décrits en détail dans le rapport trimestriel de Gilead, établi sur le formulaire 10-Q, des premier et deuxième trimestres 2009, déposés auprès de la Securities and Exchange Commission des États-Unis. Toutes les déclarations prévisionnelles se fondent sur les informations dont Gilead dispose actuellement, et Gilead décline toute obligation d’actualiser l’une quelconque de ces déclarations prévisionnelles.

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