Évaluation, dans le cadre d’une étude de phase III d’Intergroup (CALGB 100104), du traitement continu avec REVLIMID® de patients atteints de myélome multiple à la suite d’une greffe de cellules souches autologues

Dans le cadre de cette étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, de phase III, des patients récemment diagnostiqués avec un myélome multiple (MM) ayant au moins le statut MS (maladie stable) suite à une greffe de cellules souches autologues (GCSA) ont été randomisés pour recevoir un traitement quotidien continu avec 10 mg de REVLIMID® (lénalidomide) (escalade ou réduction à 5 ou 15 mg selon les besoins ; n=231) ou de placebo (n=229) jusqu’à récidive. Le rapport indépendant du Data and Safety Monitoring Committee concernant une analyse intermédiaire planifiée en novembre 2009 a conduit à l’annonce que l’étude avait atteint son critère d’évaluation principal et qu’elle devrait être stoppée avant la date prévue et passer en essai ouvert en décembre 2009. Les données sont issues d’une troisième analyse intermédiaire de cette étude.

Les patients ayant reçu un traitement quotidien continu avec la lénalidomide ont bénéficié d’une réduction de 60 % du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport au placebo

Les patients du groupe ayant suivi une thérapie continue ont également bénéficié d’une période de survie médiane sans progression de la maladie statistiquement notable de 42,3 mois contre 21,8 pour le placebo

Celgene International Sàrl (NASDAQ: CELG) a annoncé aujourd’hui que des données d’une étude clinique financée par le National Cancer Institute ont été présentés par des représentants d’un réseau de chercheurs dirigé par le groupe Cancer et Leucémie B (CALGB) à l’occasion du 52^ème congrès annuel de l'American Society of Hematology.

Dans le cadre de cette étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée, de phase III, des patients récemment diagnostiqués avec un myélome multiple (MM) ayant au moins le statut MS (maladie stable) suite à une greffe de cellules souches autologues (GCSA) ont été randomisés pour recevoir un traitement quotidien continu avec 10 mg de REVLIMID^® (lénalidomide) (escalade ou réduction à 5 ou 15 mg selon les besoins ; n=231) ou de placebo (n=229) jusqu’à récidive. Le rapport indépendant du Data and Safety Monitoring Committee concernant une analyse intermédiaire planifiée en novembre 2009 a conduit à l’annonce que l’étude avait atteint son critère d’évaluation principal et qu’elle devrait être stoppée avant la date prévue et passer en essai ouvert en décembre 2009. Les données sont issues d’une troisième analyse intermédiaire de cette étude.

La période de suivi médiane a été de 17,5 mois à partir de la GCSA. Les patients ayant reçu de la lénalidomide en continu suite à une GCSA ont bénéficié d’une réduction de 60 % du risque de progression de la maladie ou de décès par rapport aux patients ayant reçu un placebo (p < 0,0001).

Le délai médian avant la progression a été significativement supérieur pour le groupe lénalidomide avec 42,3 mois contre un délai médian avant la progression estimé de 21,8 mois pour le groupe placebo. Des améliorations significatives du délai avant la progression ont été observées dans le groupe lénalidomide quel que soit le volume de la maladie (exprimé par le dosage de β2-microglobuline). Les patients ayant reçu une thérapie préalable par induction de thalidomide ou de lénalidomide ont également bénéficié d’améliorations cliniquement significatives du délai avant la progression dans le cas de la thérapie continue à la lénalidomide.

En date du 17 décembre 2009, on comptait 13 décès dans le groupe lénalidomide contre 24 décès dans le groupe placebo – résultant dans une différence du taux de survie général (p<0,052). D’après l’étude, en date de novembre 2010, une différence statistique entre les deux groupes peut ne plus exister du fait d’une proportion d’environ 78 % (86/110) des patients du groupe placebo passant au traitement actif avec la lénalidomide (p<0,078).

Au cours de l'étude, les effets indésirables de grades 3 ou 4 les plus courants subis par les patients ayant reçu de la lénalidomide ou le placebo ont été : neutropénie (43 % 89/208 contre 9 % 17/197), thrombocytopénie (13 % 26/208 contre 4 % 7/197) et infections (16 % 33/208 contre 5 % 11/197). On n’a constaté aucun effet hématologique indésirable de grade 5. Le taux d’effets non hématologiques indésirables de grade 5 a été similaire entre les deux groupes de l’étude (1 % 3/208 contre 2 % 3/197).

Les données de CALGB 100104 sont issues d’une étude expérimentale. REVLIMID^® ne dispose pas d’une autorisation de commercialisation pour le traitement initial des patients atteints de myélome multiple.

À propos du REVLIMID^®

REVLIMID est un composé IMiDs^®. REVLIMID et d’autres IMiDs continuent d’être évalués dans le cadre de plus de 100 essais cliniques. Le pipeline d’IMiDs est couvert par un portefeuille de propriété intellectuelle complet composé de brevets délivrés et de demandes de brevets en instance aux États-Unis, en Europe et dans d’autres régions, y compris des brevets d’utilisation et de composition d’objet.

Le REVLIMID est approuvé en combinaison avec la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant au moins bénéficié au préalable d'une autre thérapie dans près de 50 pays d'Europe, du continent américain, du Moyen-Orient et de l'Asie, ainsi que pour le traitement des patients dont la maladie a progressé à l'issue d'une autre thérapie en Australie et en Nouvelle-Zélande.

REVLIMID est également approuvé aux États-Unis, au Canada et dans plusieurs pays d’Amérique latine, ainsi qu’en Malaisie et en Israël, dans les cas d'anémie dépendante des transfusions due à un syndrome myélodysplasique de risque faible ou intermédiaire 1 associé à une délétion 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques. Des demandes d'autorisation de mise sur le marché sont actuellement en cours d'évaluation dans plusieurs autres pays.

REVLIMID^® (lénalidomide) est approuvé en combinaison avec la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints d'un myélome multiple ayant au moins bénéficié au préalable d'une autre thérapie.

REVLIMID est indiqué pour le traitement des patients atteints d'anémie dépendante des transfusions due à des syndromes myélodysplasique de risque faible à intermédiaire 1 associés à une délétion 5q avec ou sans autres anomalies cytogénétiques.

Informations importantes de sécurité

AVERTISSEMENT : RISQUE POUR LE FŒTUS, TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE, THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE ET EMBOLIE PULMONAIRE

Ne pas utiliser REVLIMID durant la grossesse. Des anomalies des membres ont été signalées à la suite du traitement par la lénalidomide, un analogue de la thalidomide, dans une étude développementale sur les singes. La thalidomide est un tératogène humain connu qui provoque de graves malformations congénitales susceptibles d'être fatales. La prise de lénalidomide en cours de grossesse peut provoquer des malformations congénitales ou la mort d'un fœtus en développement. Les femmes en âge de procréer doivent obtenir deux tests de grossesse négatifs avant de commencer un traitement par REVLIMID. Elles doivent utiliser deux formes de contraception ou s'abstenir en permanence de tout rapport hétérosexuel pendant le traitement au REVLIMID et pendant les quatre semaines qui suivent. Pour éviter l'exposition du fœtus à la lénalidomide, REVLIMID n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution restrictif spécifique appelé « RevAssist^® ».

Des informations relatives au programme RevAssist sont disponibles sur le site www.REVLIMID.com ou au numéro gratuit du fabricant 1-888-423-5436.

TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE (NEUTROPÉNIE ET THROMBOCYTOPÉNIE)

REVLIMID peut provoquer une neutropénie et une thrombocytopénie graves. Un retard/réduction de dose a été requis pour quatre-vingt pour cent des patients souffrant de syndromes myélodysplasiques à délétion 5q au cours de l'étude principale. Un deuxième retard/réduction de dose a été requis pour trente-quatre pour cent des patients. Une toxicité hématologique de grade 3 ou 4 a été observée chez 80 % des patients participant à l'étude. Une numération globulaire complète hebdomadaire est requise chez les patients traités pour des syndromes myélodysplasiques à délétion 5q pendant les 8 premières semaines de la thérapie et au moins une fois par mois par la suite. Une interruption et/ou réduction de dose peut être nécessaire chez certains patients. Certains patients peuvent nécessiter un apport de produits sanguins ou de facteurs de croissance (voir DOSAGE et ADMINISTRATION).

THROMBOSE VEINEUSE PROFONDE ET EMBOLIE PULMONAIRE

REVLIMID présente un risque significativement accru et démontré de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par une polythérapie au REVLIMID et à la dexaméthasone. Il est recommandé aux patients et aux médecins de surveiller l'apparition de tout signe ou symptôme de thrombo-embolie. Les patients doivent être avertis de la nécessité de s'adresser à un médecin en cas d'apparition de symptômes tels qu'essoufflement, douleur thoracique ou apparition d'un œdème au niveau du bras ou de la jambe. L'effet de la prescription d'une thérapie prophylactique anticoagulante ou inhibant l'agrégation plaquettaire associée au REVLIMID afin d'atténuer le risque d'accident veineux thrombo-embolique n'est pas connu. La prudence est de mise avant l'adoption de mesures prophylactiques, et un examen préalable des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient est requis.

CONTRE-INDICATIONS :

Grossesse, catégorie X :

• La lénalidomide est contre-indiquée chez les femmes enceintes et les femmes susceptibles de le devenir. Les femmes en âge de procréer peuvent être traitées à la lénalidomide à condition que des précautions appropriées soient prises pour éviter toute grossesse

Réactions allergiques :

• REVLIMID est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité confirmée à la lénalidomide (par ex., œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell)

AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS :

Risque pour le fœtus :

• REVLIMID est un analogue de la thalidomide, tératogène humain connu qui provoque des malformations congénitales susceptibles d'être fatales. Une étude sur le développement embryofœtal chez des primates non humains indique que la lénalidomide produit des malformations chez la progéniture des femelles singes ayant été traitées pendant la grossesse, similaires aux malformations congénitales observées chez les humains à la suite d'une exposition à la thalidomide pendant la grossesse. Si REVLIMID est utilisé pendant cette période, il est susceptible de provoquer des malformations congénitales ou des décès chez un nouveau-né en cours de développement
• Il est recommandé aux patientes en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant un traitement par REVLIMID. Deux méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées pendant le traitement, au cours des interruptions thérapeutiques et pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement.
• Patients hommes : il n'a pas été déterminé si la lénalidomide est présente dans le sperme des patients recevant ce médicament. Les hommes recevant REVLIMID doivent donc toujours utiliser un préservatif en latex pendant tout rapport sexuel avec une femme en âge de procréer, même s'ils ont subi une vasectomie réussie.

Risque génésique et conditions spécifiques de prescription (programme RevAssist) :

• Compte tenu de cette toxicité potentielle et afin d'éviter toute exposition fœtale, REVLIMID n'est disponible que dans le cadre d'un programme de distribution restrictif spécifique appelé « RevAssist ». Seuls les prescripteurs et pharmaciens enregistrés pour ce programme peuvent prescrire et délivrer le produit aux patients enregistrés et remplissant toutes les conditions du programme RevAssist.

Toxicité hématologique — Myélome multiple :

• REVLIMID peut provoquer une neutropénie et une thrombocytopénie graves
• Une numération globulaire complète est requise toutes les 2 semaines, pendant les 12 premières semaines, pour les patients traités par REVLIMID pour le MM, puis mensuellement par la suite
• Dans le cadre des différentes études portant sur le MM, les toxicités hématologiques de grades 3 et 4 étaient plus fréquentes chez les patients traités avec une combinaison de REVLIMID et de dexaméthasone que chez les patients uniquement traités par dexaméthasone
• Une interruption et/ou réduction de dose peut être nécessaire chez certains patients

Thrombose veineuse profonde :

• Des thrombo-embolies veineuses (principalement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) se sont produites chez des patients atteints de MM traités par une polythérapie à la lénalidomide et chez des patients atteints de syndrome myélodysplasique traités par une monothérapie à la lénalidomide

Réactions allergiques :

• Des œdèmes de Quincke et des réactions dermatologiques graves, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et le syndrome de Lyell (TEN), ont été signalés. Ces événements peuvent être mortels. Les patients qui présentent des antécédents d'éruptions cutanées de grade 4 associées au traitement à la thalidomide ne doivent pas être traités au REVLIMID. L'interruption ou la suspension du traitement au REVLIMID doit être envisagée en cas d'éruptions cutanées de grades 2 et 3. Le traitement doit être interrompu en cas d'œdème de Quincke, d'éruptions cutanées de grade 4, de dermatose exfoliative ou bulleuse, ou si l'on soupçonne un SJS ou un TEN, et ne doit pas être repris même si ces réactions disparaissent

Syndrome de lyse tumorale :

• Des cas mortels de syndrome de lyse tumorale ont été signalés pendant le traitement par lénalidomide. Les patients présentant un risque de contracter le syndrome de lyse tumorale sont ceux ayant une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés de près et des précautions particulières doivent être prises

Réaction de flambée tumorale :

• Une réaction de flambée tumorale s'est produite pendant l'utilisation expérimentale de la lénalidomide pour le traitement de la leucémie lymphocytaire chronique (LLC) et du lymphome. Elle se caractérise par un gonflement douloureux des ganglions lymphatiques, une température sub-fébrile, des douleurs et des éruptions cutanées. Le traitement de la LLC ou des lymphomes par la lénalidomide en dehors d'un essai clinique encadré est déconseillé

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES :

• Les agents érythropoïétiques, ou d'autres agents qui augmentent le risque de thrombose, tels que les thérapies à base d'œstrogènes, doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints de MM traités par bithérapie à la lénalidomide et à la dexaméthasone

UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIALES :

Mères allaitantes :

• L'absence de passage de REVLIMID dans le lait maternel n'a pas été démontrée
• Étant donnés les effets indésirables potentiels chez le nouveau-né, il est nécessaire de se prononcer en faveur soit de l'interruption de l'allaitement ou du médicament, en tenant en compte de l'importance du traitement pour la mère

Utilisation gériatrique :

• Les patients âgés étant plus susceptibles aux insuffisances rénales, la posologie doit faire l'objet d'une attention particulière et la fonction rénale doit être surveillée

Insuffisance rénale :

• REVLIMID étant principalement excrété sous forme non modifiée par voie rénale, il est recommandé d'adapter la dose initiale de REVLIMID afin d'obtenir une exposition appropriée au médicament chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée ou grave (CLcr < 60 ml/min) ainsi que chez les patients sous dialyse

EFFETS INDÉSIRABLES :

Myélome multiple

• Dans le groupe traité par REVLIMID/dexaméthasone, 269 patients (76 %) ont fait l'objet d'au moins une interruption avec ou sans réduction de dose de REVLIMID, contre 199 patients (57 %) dans le groupe traité par placebo/dexaméthasone
• Parmi les patients ayant fait l'objet d'une interruption avec ou sans réduction de dose, 50 % du groupe traité par REVLIMID/dexaméthasone ont fait l'objet d'au moins une autre interruption avec ou sans réduction de dose, contre 21 % dans le groupe traité par placebo/dexaméthasone
• Les effets les plus indésirables et de grade 3 ou 4 étaient plus fréquents chez les patients atteints de MM ayant reçu une combinaison de REVLIMID/ dexaméthasone, en comparaison avec le groupe traité par placebo/dexaméthasone
• Les autres effets indésirables constatés chez ≥ 15 % des patients atteints de MM (groupe de patients traités au REVLIMID/dexaméthasone contre ceux traités à la dexaméthasone/placebo) sont les suivants : fatigue (44 % contre 42 %), neutropénie (42 % contre 6 %), constipation (41 % contre 21 %), diarrhée (39 % contre 27 %), crampes musculaires (33 % contre 21 %), anémie (31 % contre 24 %), pyrexie (28 % contre 23 %), œdème périphérique (26 % contre 21 %), nausées (26 % contre 21 %), douleurs dorsales (26 % contre 19 %), infection des voies respiratoires supérieures (25 % contre 16 %), dyspnée (24 % contre 17 %), étourdissements et vertiges (23 % contre 17 %), thrombocytopénie (22 % contre 11 %), éruptions cutanées (21 % contre 9 %), tremblements (21 % contre 7 %), perte pondérale (20 % contre 15 %), rhinopharyngite (18 % contre 9 %), vision trouble (17 % contre 11 %), anorexie (16 % contre 10%) et dysgueusie (15 % contre 10 %)

Syndromes myélodysplasiques

• La thrombocytopénie (61,5 %, soit 91 patients sur 148) et la neutropénie (58,8 %, soit 87 patients sur 148) sont les effets indésirables les plus fréquemment observés dans la population atteinte de syndromes myélodysplasiques à délétion 5q
• Les autres effets indésirables rapportés chez ≥ 15 % des patients atteints de syndromes myélodysplasiques à délétion 5q (REVLIMID) sont les suivants : diarrhée (49 %), prurit (42 %), éruptions cutanées (36 %), fatigue (31 %), constipation (24 %), nausées (24 %), rhinopharyngite (23 %), douleurs articulaires (22 %), pyrexie (21 %), douleurs dorsales (21 %), œdème périphérique (20 %), toux (20 %), étourdissements et vertiges (20 %), maux de tête (20 %), crampes musculaires (18 %), dyspnée (17 %), pharyngite (16 %), épistaxis (15 %), asthénie (15 %), infection des voies respiratoires supérieures (15 %)

DOSAGE ET ADMINISTRATION :

• Le dosage est maintenu ou modifié en fonction des résultats cliniques et de laboratoire. Des modifications posologiques sont recommandées pour la gestion de la neutropénie ou de la thrombocytopénie de grade 3 ou 4, ainsi que de toute autre toxicité de grades 3 ou 4 considérée comme liée au REVLIMID
• Pour les autres toxicités de grades 3 ou 4 considérées comme liées au REVLIMID, interrompez le traitement et reprenez-le en diminuant la dose, une fois la toxicité revenue à un grade inférieur ou égal à 2

Veuillez consulter les informations de prescription complètes, y compris les AVERTISSEMENTS, CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES accompagnant le médicament.

À propos de Celgene International Sàrl

Celgene International Sàrl, située à Boudry, dans le Canton de Neuchâtel, en Suisse, est une filiale à part entière et le siège international de Celgene Corporation. Celgene Corporation, dont le siège se trouve à Summit, dans le New Jersey, est une société pharmaceutique internationale intégrée spécialisée dans la découverte, le développement et la commercialisation de traitements novateurs destinés au traitement du cancer et des maladies inflammatoires au moyen de la régulation génique et protéinique. Pour de plus amples informations, rendez-vous sur le site Internet de la société à l'adresse www.celgene.com.

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