Les données issues de la première partie d'un essai de phase 2 cautionnent l'approche du traitement de la forme la plus commune de mucoviscidose (fibrose kystique - F508del) par le ciblage de la cause sous-jacente de la maladie...

— Les nouvelles données présentées lors de la Conférence nord-américaine sur la mucoviscidose (NACFC) montrent un recul de la teneur en sel de la sueur lorsque KALYDECO est ajouté au VX-809 chez les personnes présentant une mutation F508del —

Les données issues de la première partie d'un essai de phase 2 cautionnent l'approche du traitement de la forme la plus commune de mucoviscidose (fibrose kystique - F508del) par le ciblage de la cause sous-jacente de la maladie avec une thérapie combinée de KALYDECO™ (ivacaftor) et de VX-809

— Les nouvelles données présentées lors de la Conférence nord-américaine sur la mucoviscidose (NACFC) montrent un recul de la teneur en sel de la sueur lorsque KALYDECO est ajouté au VX-809 chez les personnes présentant une mutation F508del —

— La seconde partie de l'essai est actuellement en phase de recrutement de patients —

Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq : VRTX) a présenté aujourd'hui les données de la première partie d'un essai de phase 2 en cours, qui montre que le traitement par une combinaison de deux modulateurs de la protéine CFTR (gène régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose), le KALYDECO™ (ivacaftor, VX-770) et le VX-809, peut améliorer les résultats pour les personnes atteintes de la forme la plus commune de mucoviscidose en ciblant la cause sous-jacente de la maladie. La mucoviscidose est provoquée par une protéine défaillante connue sous le nom de CFTR, qui est chargée de réguler le flux d'ions chlorure à travers les membranes cellulaires dans les poumons pour favoriser l'hydratation et débarrasser les voies respiratoires du mucus. Chez les personnes présentant la forme la plus commune de mutation du gène CF, connue sous le nom de mutation F508del, la protéine CFTR n'atteint pas les membranes cellulaires ens quantité normales, provoquant une accumulation de mucus et d'autres complications pouvant endommager le poumon. Ce type de mucoviscidose est l'une des formes les plus sévères de la maladie. Aux États-Unis, environ 90 pour cent des personnes atteintes de mucoviscidose présentent au moins une copie de la mutation F508del. Le VX-809, ou correcteur de CFTR, est conçu pour aider la protéine CFTR à atteindre la membrane cellulaire. Le KALYDECO (kuh-LYE-deh-koh), ou potentiateur de CFTR, vise à favoriser un fonctionnement plus normal de la protéine une fois qu'elle a atteint la membrane cellulaire.

Trois groupes de traitement composaient la première partie de cet essai de 21 jours visant à évaluer le VX-809 (200 mg une fois par jour) ou un placébo seul pour 14 jours, suivi par le VX-809 (200 mg) en combinaison avec le KALYDECO (150 mg ou 250 mg toutes les 12 heures) ou un placébo pendant sept jours. L'essai portait sur des personnes âgées de 18 ans ou plus présentant deux copies de la mutation F508del. Les données de la première partie de l'essai ont montré une diminution de près du double de la teneur en sel de la sueur entre le jour 14 et le jour 21 lorsque le KALYDECO (250 mg) était combiné au VX-809 par rapport aux patients qui continuaient de recevoir le VX-809 seul. Les premiers résultats de la partie 1 de cet essai ont été annoncés en juin 2011 et les données complètes sont maintenant présentées à l'occasion de la 25e conférence annuelle nord-américaine sur la mucoviscidose, la NACFC (North American CF Conference), qui se tient à Anaheim, en Californie, du 3 au 5 novembre 2011.

« La première partie de cet essai nous a fourni des renseignements importants sur la façon dont la combinaison d'un potentiateur et d'un correcteur de CFTR pouvait aider les personnes atteintes de la forme la plus commune de mucoviscidose, qui est également une des formes les plus graves de cette maladie, » a déclaré Chris Wright, M.D., Ph.D., vice-président directeur et chef du développement de médicaments et des affaires au plan mondial pour Vertex. « Nous sommes impatients d'évaluer des dosages plus forts et des durées de traitement plus longues lors de la seconde partie de cet essai. »

Aucune différence notable n'a été constatée entre les groupes de patients dans la fréquence ou le type d'effets indésirables. Les effets indésirables respiratoires ont été les plus fréquemment constatés, avec une survenance globale de 50 pour cent sur l'ensemble des groupes de traitement.

Les fonctions de la protéine CFTR comme canal chlore, qui permet le transport de chlorure, a des effets secondaires sur les ions sodium à l'intérieur et à l'extérieur de ces cellules. Lorsque la protéine est défaillante ou absente, comme dans le cas de la mucoviscidose, l'équilibre sodique dans certains tissus du corps est perturbé. Cela provoque, chez les personnes atteintes de mucoviscidose, une augmentation du chlorure, ou sel, dans la sueur. Une teneur en sel élevée dans la sueur est un marqueur important du diagnostic qui se manifeste chez les personnes atteintes de mucoviscidose et résulte directement d'une défaillance de la protéine CFTR dans les conduits sudoripares. La mesure de la teneur en sel de la sueur est la méthode de référence pour le diagnostic de la mucoviscidose depuis plus de 40 ans.

« Chez les personnes atteintes de la forme la plus commune de mucoviscidose, la protéine CFTR est défaillante — elle n'atteint habituellement pas la membrane cellulaire et est relativement inactive si elle y parvient, » commente Michael Patrick Boyle, M.D., F.C.C.P., professeur associé, directeur du Centre Johns Hopkins pour la mucoviscidose chez l'adulte, et directeur de recherche pour cet essai. « Les diminutions de la concentration en sel de la sueur constatées dans cet essai démontrent que la combinaison du KALYDECO et du VX-809 fonctionne pour réparer ces défaillances et que nous sommes sur la bonne voie afin d'aider plus de personnes atteintes de mucoviscidose. »

Une réduction statistiquement significative de la concentration en sel de la sueur de 9,10 mmol/L (p<0,001) a été observée après l'ajout du KALYDECO (250 mg) au VX-809 (200 mg) du jour 14 au jour 21. Par rapport au niveau de départ (jour 0), les personnes traitées avec la thérapie combinée dans ce groupe présentent une diminution de la teneur en sel de la sueur de 13,17 mmol/L.

Huit des 17 patients présentant des données exploitables dans le groupe 2 affichaient une diminution de la teneur en sel dans la sueur dépassant les 15,0 mmol/L, alors que quatre de ces 17 patients présentaient une diminution sodique dépassant les 20,0 mmol/L. Quatre des 21 patients de ce groupe n'ont pas été intégrés à l'analyse des répondeurs (n=17) car ils ne présentaient pas de données exploitables aux moments pertinents. Dans l'ensemble des groupes de traitement, les niveaux de teneur en sel de la sueur sont revenus au niveau de départ après arrêt de la thérapie combinée de VX-809 et de KALYDECO.

À propos de l'essai de phase 2

Ces données sont issues de la première partie d'un essai de phase 2 multiphase, aléatoire, à double insu et comparatif avec placébo en cours de réalisation, qui servira de base d'information à des essais cliniques futurs sur un correcteur de CFTR, le VX-809, en combinaison avec un potentiateur de CFTR, le KALYDECO. La première phase de l'essai portait sur 62 personnes atteintes de mucoviscidose, âgées de 18 ans ou plus et présentant deux copies de la mutation F508del dans le gène CFTR. Les premiers objectifs de l'essai étaient d'évaluer la sécurité et la tolérabilité et l'effet de la combinaison du VX-809 et du KALYDECO sur la fonction CFTR, mesurée par la teneur en sel de la sueur.

La seconde phase de cet essai évaluera le dosage de VX-809 seul pendant quatre semaines, suivi par un dosage combiné de KALYDECO et de VX-809 pendant quatre semaines supplémentaires. Cet essai est censé évaluer des niveaux de dosage multiples de VX-809, y compris des dosages supérieurs à ceux étudiés lors de la première phase de l'essai et des périodes de dosage plus longues. Cet essai doit recruter environ 100 personnes atteintes de mucoviscidose présentant une ou deux copies de la mutation F508del. Tout comme la phase 1, les premiers objectifs de la seconde phase de l'essai sont d'évaluer la sécurité et la tolérabilité et l'effet de la combinaison du VX-809 et du KALYDECO sur la fonction CFTR, mesurée par la teneur en sel de la sueur. La fonction pulmonaire sera évaluée comme critère secondaire. La sélection des patients pour la phase 2 de l'essai a commencé en octobre 2011.

Résultats définitifs de la première partie de l'essai de phase 2

Sécurité : lors de la première phase de l'essai, aucun effet indésirable notable n'a été enregistré, et le profil d'effets indésirables observé pendant la période de 7 jours où le VX-809 et le KALYDECO ont été administrés en thérapie combinée s'est révélé identique au profil observé pendant la période de traitement de 14 jours précédente où le VX-809 a été administré en monothérapie. Les événements indésirables les plus fréquemment signalés sont de nature respiratoire et sont survenus chez la moitié des patients environ sur l'ensemble des groupes de l'essai. Une personne recevant du VX-809 pendant la période de monothérapie de l'essai a dû interrompre son traitement en raison d'une augmentation des symptômes respiratoires pendant les 7 premiers jours de l'essai.

Chlorure de la sueur : l'un des critères coprimaires de l'essai était l'effet sur la fonction CFTR mesuré par la concentration en sel de la sueur pendant la période de traitement par thérapie combinée de l'essai (du 14e au 21e jour). Une concentration élevée de sel dans la sueur est un marqueur important du diagnostic de la mucoviscidose et résulte d'un dysfonctionnement de la protéine CFTR. Bien que ce ne soit pas un critère clinique validé, une diminution de la salinité de la sueur est généralement considérée comme un signe d'amélioration de la fonction CFTR. La concentration de sel dans la sueur est mesurée par un test normalisé. Les personnes atteintes de mucoviscidose présentent des concentrations élevées de sel dans la sueur, dépassant 60 mmol/L, alors que les valeurs normales sont inférieures à 40 mmol/L.

Dans la première phase de cette étude, les niveaux de départ de salinité de la sueur dans les trois groupes de traitement avoisinaient 100 mmol/L. L'évolution de la moyenne intragroupe du niveau de salinité de la sueur par rapport au niveau de départ pour chaque groupe de traitement est la suivante :

À propos de la protéine CFTR et des modulateurs de CFTR

La mucoviscidose est provoquée par une défaillance ou une absence des protéines CFTR (CF Transmembrane Conductance Regulator), qui se traduit par un faible transport ionique à travers les membranes cellulaires, y compris les poumons, entraînant l'accumulation d'un mucus anormalement épais et gras qui conduit à des infections pulmonaires et à une détérioration progressive du poumon. Environ 90 pour cent des personnes atteintes de mucoviscidose présentent au moins une copie de la mutation F508del. Chez ces personnes, les protéines CFTR n'atteignent pas la membrane cellulaire en quantités normales et n'assurent pas correctement leur fonction de régulation à travers des membranes cellulaires. En tant que correcteur de la fonction CFTR, le VX-809 vise à augmenter le mouvement des protéines CFTR vers la membrane cellulaire. Lorsque ces protéines CFTR ont atteint la membrane cellulaire, le KALYDECO, un potentiateur de CFTR, permet de les maintenir ouvertes plus longtemps pour améliorer le transport des ions de chlore à travers la membrane cellulaire.

Vertex a présenté des requêtes auprès de l'agence américaine du médicament, la Food and Drug Administration, et de l'agence européenne du médicament pour l'utilisation du nom commercial KALYDECO (ivacaftor) pour l'agent VX-770.

À propos de la mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie génétique potentiellement mortelle touchant environ 30 000 personnes aux États-Unis et 70 000 personnes dans le monde. Aujourd'hui, l'espérance de vie moyenne d'une personne atteinte de mucoviscidose est d'environ 38 ans. Selon le rapport annuel 2010 du Registre des patients de la Fondation pour la mucoviscidose (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry), environ 4 pour cent des personnes atteintes de mucoviscidose aux États-Unis présentent au moins une copie de la mutation G551D, 48 pour cent de la même population présentent deux copies de la mutation F508del et 40 pour cent de la population totale des personnes atteintes de mucoviscidose présentent une copie de la mutation F508del.

Historique de la collaboration avec Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, inc. (CFFT)

Vertex a lancé son programme de recherche sur la mucoviscidose en 1998 dans le cadre d'une collaboration avec CFFT, une émanation de la Cystic Fibrosis Foundation à but non lucratif chargée de la découverte et du développement de médicaments. Cette collaboration a été élargie pour accélérer la découverte et le développement du KALYDECO et d'autres modulateurs de CFTR.

À propos de la Cystic Fibrosis Foundation

La Cystic Fibrosis Foundation est le premier organisme mondial dans la recherche de traitement de la mucoviscidose. La Fondation finance plus de travaux de recherche sur la mucoviscidose que toute autre organisation, et pratiquement tous les médicaments existant aujourd'hui pour le traitement de la mucoviscidose ont pu être mis au point grâce à son soutien. Basée à Bethesda, dans l'État américain du Maryland, la Fondation soutient et accrédite également un réseau national de centres de soins qui a été reconnu par l'Institut National de la Santé comme un modèle pour le traitement des maladies chroniques. La fondation est une organisation non lucrative soutenue par des donateurs. Pour de plus amples renseignements, visitez www.cff.org.

Vertex en bref

Vertex crée de nouvelles possibilités dans le domaine de la médecine. Nos équipes découvrent, développent et commercialisent des thérapies innovantes pour que les personnes atteintes de maladies graves puissent mieux vivre.

Les chercheurs de Vertex et nos collaborateurs travaillent sur de nouveaux médicaments pour guérir ou améliorer significativement le traitement des hépatites C, de la mucoviscidose, de la polyarthrite rhumatoïde, de l'épilepsie et d'autres maladies potentiellement mortelles.

Fondée il y a plus de 20 ans à Cambridge, Massachusetts, Vertex a aujourd'hui des programmes de recherche dans le monde entier et des sites implantés aux États-Unis, au Royaume-Uni et au Canada. Aujourd'hui, Vertex emploie plus de 1 900 personnes dans le monde et le magasine Science a placé Vertex en tête de son classement 2011 des employeurs dans le domaine des sciences du vivant.

Note spéciale concernant les déclarations prospectives

Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives, y compris concernant (i) les données de la première partie de l'essai de phase 2 cautionnant l'approche du traitement de la forme la plus commune de mucoviscidose par le ciblage de la cause sous-jacente de la maladie avec un traitement combiné de KALYDECO et de VX-809; (ii) la conviction que Vertex est sur la bonne voie pour aider potentiellement plus de personnes grâce à cette approche thérapeutique combinée; et (iii) la conception et les objectifs de la seconde partie de l'essai de phase 2. Bien que la Société considère que les déclarations prospectives formulées dans le présent communiqué de presse sont exactes, elles sont sujettes à des risques et incertitudes susceptibles d'influer sur les résultats réels, et ces derniers pourraient différer significativement de ceux envisagés dans ces déclarations prospectives. Parmi ces risques et incertitudes figurent, entre autres, le risque que les efforts pour le développement du VX-809 en thérapie combinée au KALYDECO ne puissent pas se poursuivre pour des raisons d'ordre technique, scientifique, commercial, financier ou autre, qu'un profil d'effets indésirables pour le VX-809 ou le KALYDECO soit révélé à l'avenir et puisse mettre en péril la poursuite du développement du VX-809 ou du KALDECO, et d'autres risques détaillés dans la section « Facteurs de risque » du rapport annuel et des rapports trimestriels de Vertex enregistrés auprès de la Securities and Exchange Commission (Commission des valeurs mobilières des États-Unis) et disponibles sur le site Internet de la Société à l'adresse : www.vrtx.com. Vertex rejette toute obligation de mettre à jour les renseignements contenus dans le présent communiqué de presse si de nouveaux renseignements venaient à être mis à disposition.

(VRTX-GEN)

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