Une nouvelle voie pour bloquer la mort des neurones dans la maladie de Huntington

L'organisme est un puzzle extrêmement complexe où chaque pièce a un rôle à jouer. Si des pièces disparaissent, l'harmonie de l'ensemble est alors compromise. C'est ce qui se passe dans certaines maladies neurodégénératives où une partie des neurones meurt sans sommation, ce qui met en péril le bon fonctionnement de l'organisme.

5 juin 2002

L'organisme est un puzzle extrêmement complexe où chaque pièce a un rôle à jouer. Si des pièces disparaissent, l'harmonie de l'ensemble est alors compromise. C'est ce qui se passe dans certaines maladies neurodégénératives où une partie des neurones meurt sans sommation, ce qui met en péril le bon fonctionnement de l'organisme.

Des biologistes du CNRS et de l'INSERM à l'Institut Curie cherchent à comprendre comment meurent les neurones dans l'une de ces pathologies, la maladie de Huntington.

Ils viennent ainsi de découvrir deux nouveaux acteurs pouvant bloquer cette mort accélérée et qui pourraient, à terme, servir de cibles thérapeutiques dans ce type d'affection.

Ces découvertes récentes sont publiées dans Developmental Cell du 7 juin 2002.

La maladie de Huntington ou "chorée" est une affection neurologique rare qui touche 1 personne sur 10 000 et se manifeste entre 35 et 50 ans. Les symptômes les plus frappants sont des mouvements anormaux involontaires et saccadés, des membres, de la tête et du cou (chorée). Y sont associés des troubles mentaux (anxiété, irritabilité, dépression) et une détérioration intellectuelle qui progresse jusqu'à la démence. La mort survient 15 à 20 ans après l'apparition de la maladie suite à des complications (embolie pulmonaire, pneumonie, ou autre infection). Le diagnostic clinique est souvent difficile et long à établir en raison des symptômes très variables et pouvant se confondre facilement avec des troubles psychiques. Il doit être confirmé par un examen du cerveau (IRM) ou par un test génétique. Lorsque des cas sont connus dans une famille, il est possible de réaliser un test génétique prédictif. Cependant, cette démarche doit être mûrement réfléchie. En effet, les premiers symptômes apparaissent relativement tard et, pour l'instant, il n'existe pas de traitements pour ralentir leur apparition ou leur progression.

Une protéine mutante : la huntingtine

La chorée de Huntington est une maladie génétique autosomale dominante : dès lors que l'un des deux parents est porteur du gène muté, 50 % de la descendance héritera de la mutation et développera un jour la maladie. Le gène IT15 responsable de la maladie est localisé sur le chromosome 4 et permet la synthèse d'une protéine, la huntingtine, dont la fonction reste inconnue. A l'état normal, cette protéine contient des répétitions d'un acide aminé, la glutamine. Des répétitions qui peuvent devenir dangereuses : à partir d'un certain seuil (35 à 40 glutamines), la huntingtine est mutante et induit la maladie. Et plus les répétitions sont nombreuses, plus les symptômes apparaissent tôt. Il est admis, que cette expansion anormale de glutamine, est responsable d'un changement de structure de la huntingtine, qui provoque alors, par un mécanisme encore mal connu, la mort des neurones. Un certain nombre d'autres maladies neurodégénératives sont dues au même type de mutation. Pour chacune de ces maladies, des régions différentes du cerveau sont spécifiquement atteintes. Dans le cas de la maladie de Huntington, ce sont les neurones du striatum, impliqués dans le contrôle du mouvement, qui dégénèrent.

L'équipe dirigée par Frédéric Saudou (2) ("Signalisation intracellulaire et mort neuronale" UMR 146 CNRS/Institut Curie) étudie la maladie de Huntington et recherche les protéines suspectées de participer à la mort des neurones dans cette maladie.

Un modèle pour comprendre la mort neuronale

Afin d'élucider les mécanismes par lesquels la huntingtine mutante induit la mort des neurones, les chercheurs de l'Institut Curie ont développé un modèle cellulaire qui reproduit les caractéristiques de la maladie. Un outil idéal puisqu'il leur a déjà permis de montrer que la protéine huntingtine mutante doit s'accumuler dans le noyau des cellules pour induire la mort par apoptose (voir encadré p.3) des neurones (3).

Toujours avec cet outil, Sandrine Humbert (4), dans l'équipe de Frédéric Saudou, vient de montrer que les protéines IGF-1 et Akt (voir ci-dessous) ont un effet protecteur dans le modèle cellulaire qui reproduit la pathologie.

En effet, IGF-1 et Akt sont capables de bloquer à la fois la formation d'agrégats intranucléaires dans des cellules où la huntingtine est mutante et la mort neuronale (photos jointes).

Survie des neurones : la voie Akt privilégiée

La voie Akt est l'une des cascades de protéines relayant les messages à l'intérieur des cellules. Le message venu de l'extérieur, en l'occurrence le facteur de croissance IGF-1(Insulin Growth Factor 1), est reçu à la surface des cellules par un récepteur, puis il se propage de protéines en protéines à l'intérieur des cellules jusqu'à induire l'effet désiré. La plaque tournante de ce relais est la protéine Akt qui contrôle plusieurs des mécanismes fondamentaux de la cellule tels que la prolifération cellulaire, l'apoptose, la transcription, la migration cellulaire (voir schéma joint).

Les chercheurs ont également découvert comment la protéine Akt "contrarie les plans" de la huntingtine mutante : elle la modifie chimiquement (par un mécanisme connu sous le terme de phosphorylation) ce qui change sa forme et donc sa fonction. Une fois la huntingtine modifiée par Akt, ils constatent en effet qu'aucun agrégat ne se forme plus dans le noyau et que la mort par apoptose est bloquée. Une modification chimique qui permet donc d'annuler les effets négatifs de la huntingtine mutante dans les cellules.

C'est la première fois que des facteurs agissant directement sur la protéine impliquée dans la maladie de Huntington sont ainsi découverts.

Par ailleurs, l'équipe de Frédéric Saudou a montré que chez les patients souffrant de la maladie de Huntington, la protéine Akt est sous une forme anormale. Une nouvelle preuve, si besoin était, de l'implication de la voie Akt dans cette maladie.

La voie de signalisation IGF-1/Akt : un carrefour thérapeutique ?

Bien qu'étant encore au stade fondamental, ces découvertes offrent d'ores et déjà de nouvelles perspectives pour le traitement de la maladie Huntington.

A terme, les protéines IGF-1 ou Akt pourraient servir de cibles thérapeutiques pour "désactiver" l'apoptose, constituant ainsi un espoir pour les patients atteints de la maladie de Huntington.

A plus long terme, d'autres maladies, comme le cancer, dans lesquelles l'apoptose joue un rôle fondamental (voir "Pour en savoir plus" ci-dessous) pourraient également bénéficier de ces découvertes.

Notes

(1) Département des Sciences de la Vie du CNRS.

(2) Frédéric Saudou est Chargé de recherche à l'INSERM.

(3) Résulats publiés en 1998 dans la revue Cell (95, p. 55-66) par Frédéric Saudou.

(4) Sandrine Humbert est Chargée de recherche à l'INSERM.

Référence

The IGF-1/Akt pathway is neuroprotective in Huntington's disease and involves Huntingtin phosphorylation by Akt

Sandrine Humbert(1), Elzbieta A. Bryson(1), Fabrice P. Cordelieres(1), Nathan C. Connors(2), Sandeep R. Datta(2), Steven Finkbeiner(3), Michael E. Greenberg(2), and Frederic Saudou(1)

Developmental Cell, june 7, 2002

(1) Laboratoire "Signalisation intracellulaire et mort neuronale", UMR 146 CNRS/Institut Curie

(2) Division of Neuroscience Children's Hospital and Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts

(3) Gladstone Institute for Neurological Disorders, University of California, San francisco

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