Du nouveau sur l'origine biologique de la maladie de Huntington

On pensait jusqu'à présent que la maladie de Huntington résultait de l'accumulation de fragments de la protéine huntingtine mutée. Des résultats qui viennent d'être publiés remettent en question la formation de ces fragments par protéolyse. Selon le modèle présenté, la huntingtine mutée s'accumulerait dans les cellules et séquestrerait d'autres protéines cellulaires, donc la huntingtine normale.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative imputable à des mutations d'une protéine nommée huntingtine. Les mutations en jeu sont des expansions de glutamine dans la huntingtine. Plus ces expansions sont longues, plus la maladie est précoce. Les troubles de l'humeur et de la coordination et une détérioration des fonctions cognitives qui aboutit à la démence sont les caractéristiques de la maladie.

Les mutants de la huntingtine ont été découverts en 1993. Les travaux conduits depuis cette date ont donné naissance à la théorie du peptide toxique. Selon elle, la toxicité provient du clivage par protéolyse de la huntingtine mutée qui donne naissance à un fragment contenant l'expansion.

Dans un article qui paraîtra prochainement dans Nature Genetics, Dyer et McMurray remettent en question cette hypothèse.

En effet, ces chercheurs montrent tout d'abord que contrairement à ce à quoi l'on pouvait s'attendre, la huntingtine mutée est plus résistante à la protéolyse que la huntingtine normale. Ce résultat à été obtenu à partir du cerveau de patients et d'animaux et cellules transgéniques.

Deuxièmement, il existe bien des fragments de huntingtine mais ceux-ci proviennent en majorité de la protéine huntingtine normale et sont capturés par la protéine huntingtine mutée et non clivée.

En se fondant sur leurs différents résultats, ces scientifiques proposent un nouveau mécanisme pour expliquer la neurotoxicité de cette maladie. Selon eux, l'inhibition de la protéolyse de la huntingtine mutée conduit d'abord à son accumulation dans les cellules. Cette accumulation est alors associée à une séquestration de plusieurs types de protéines cellulaires, dont la huntingtine normale.

Source : Nature Genetics, advance online publication.