Détermination de la structure tridimensionnelle du prion humain

Une équipe de chercheurs suisses rapportent dans la dernière livraison des Proceedings (PNAS) avoir déterminer par résonance magnétique nucléaire (RMN) la structure moléculaire de la protéine humaine prion, notamment responsable de la maladie de Creutzfeldt-Kacob.

Jusqu’à présent, des informations détaillées sur la structure tridimensionnelle des prions n’étaient disponibles que pour le prion de la souris, mPrp (121-231), et celui du hamster syrien shPrP (90-231).

Le groupe de Kurt Wüthrich de l’Institut de biologie moléculaire et de biophysique de Zurich rapporte aujourd’hui avoir déterminé la conformation repliée de la protéine prion recombinante humaine en solution ou hPrP (23-230) et deux fragments C-terminaux de cette même protéine : hPrP (90-230) et hPrp (121-230).

La RMN révèle que la protéine prion hrpPrP (23-230) contient une queue flexible N-terminale comprise entre les résidus 23 et 124, un domaine globulaire qui s’étend des résidus 125 à 228, et une très courte queue flexible entre les résidus 229 à 230. Le domaine globulaire renferme lui-même trois hélices alpha comprenant les résidus 144-154, 173-194 et 200-228, ainsi qu’un feuillet bêta anti-parallèle englobant les résidus 128-131 et 161-164.

Les chercheurs ont comparé les structures des trois prions hPrP (23-230), mPrp (121-231) et shPrP (90-231) en concentrant leur attention sur la boucle 167-171, située entre le deuxième feuillet bêta et la deuxième hélice, et sur la troisième hélice. En effet, cette région a été impliquée dans les réactions immunes vis-à-vis des prions, mais également dans la reconnaissance supposée par une protéine, non identifiée et baptisée ‘protéine X’, qui assurerait la conversion de la protéine prion normale (PrPc) en prion infectieux (PrPSc).

Les résultats montrent que la longueur de la troisième hélice du prion humain coïncide plus étroitement avec celle de la protéine prion du hamster. En revanche, la boucle 167-171 est commune avec celle du prion de souris.

Afin de mieux étudier les corrélations possibles entre la séquence en acides aminés et la structure tridimensionnelle de cette importante partie de la protéine prion, les chercheurs ont entrepris des études RMN sur des variants comportant des substitutions uniques de résidus par rapport à la protéine humaine naturelle. Ils travaillent également à la détermination de la structure moléculaire du prion bovin qu’ils estiment pouvoir élucider d’ici avril prochain.

Source : Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), 4 janvier 2000, vol. 97, n°1, 145-50.