Découverte d'un gène de sensibilité au virus West Nile

Institut Pasteur,
20 ao ût 2002

L'infection par le virus West Nile, transmise à l'homme par des moustiques et qui sévit actuellement aux Etats-Unis, est généralement bénigne voire inapparente chez la majorité des personnes infectées, alors qu'elle peut, chez d'autres, déclencher des encéphalites mortelles. La constitution génétique des individus pourrait-elle expliquer ces différences de sensibilité à l'infection? C'est ce que suggèrent des chercheurs de l'Institut Pasteur, grâce à la mise en évidence chez la souris d'un gène-candidat de sensibilité à ce virus "émergent". Ce gène pourrait également expliquer les sensibilités individuelles à des virus de la même famille, également responsables de maladies mortelles chez un certain nombre de personnes infectées : dengue, fièvre jaune, encéphalite japonaise… Ce travail, à paraître dans PNAS (Proceedings of National Academy of Sciences), ouvre des perspectives prometteuses pour la mise au point de tests de diagnostic, de traitements, voire de vaccins pour lutter contre des virus qui se propagent de plus en plus, tout comme les moustiques qui les transmettent.

Récemment apparu aux Etats-Unis (New-York, 1999), responsable actuellement de plus d'une centaine de cas d'infections humaines et de plusieurs décès dans différents Etats américains, le virus West Nile est présent dans différentes régions du monde. Découvert en 1937 en Ouganda (d'où son nom), il a depuis été isolé en Afrique, au Moyen-Orient, en Inde et en Europe, où une épidémie en 1996-97 en Roumanie a touché quelque 500 personnes, mortellement dans 10% des cas. En France, si les derniers cas humains remontent aux années 60, une épidémie survenue chez des chevaux en Camargue a témoigné de la présence du virus dans notre pays fin 2000.
L'infection par le virus West Nile se caractérise par la survenue d'une fièvre importante s'accompagnant de maux de tête et de dos, de douleurs musculaires, d'une toux, d'un gonflement des ganglions du cou, et souvent d'une éruption cutanée, de nausées, de douleurs abdominales, de symptômes respiratoires. Des complications surviennent dans moins de 15% des cas : encéphalites, hépatites, pancréatites ou myocardites. Généralement, le malade récupère spontanément, parfois avec séquelles, mais la maladie peut s'avérer fatale, particulièrement chez les sujets fragiles (personnes âgées, jeunes enfants). Au-delà de cette fragilité liée à l'âge, d'autres facteurs expliquent-ils les différents degrés de sévérité observés en réponse à cette infection? Les résultats d'une étude réunissant plusieurs équipes de l'Institut Pasteur (Programme Transversal de Recherche regroupant l'Unité de Génétique des Mammifères1, l'Unité des Interactions Moléculaires Flavivirus-hôtes2, l'Unité de la Rage et l'Unité de biologie des Infections Virales Emergentes), menée par Jean-Louis Guénet1 et Philippe Desprès2, viennent appuyer cette hypothèse. Les chercheurs ont en effet mis en évidence chez un modèle murin de l'infection à virus West Nile un gène-candidat de sensibilité à cette infection. Ceci corrobore les résultats d'une équipe américaine qui a récemment proposé ce gène comme un candidat possible à la sensibilité aux flavivirus en général. Rappelons que les flavivirus, la plupart transmis par des moustiques hématophages, comprennent, outre le virus West Nile, le virus de la dengue (responsable de 60 à 100 millions d'infections chaque année dans le monde et de 20 000 morts annuelles et contre lequel il n'existe ni traitement ni vaccin), celui de la fièvre jaune (toujours responsable, malgré l'existence d'un vaccin efficace, de quelque 200 000 cas et 30 000 décès annuels sur le seul continent africain) ou encore celui de l'encéphalite japonaise, très répandu en Asie du Sud-Est et lui aussi à l'origine d'une importante mortalité. Les infections à flavivirus, considérées comme émergentes ou ré-émergentes, sont donc de réels et croissants problèmes de santé publique, contre lesquels on ne dispose pas de traitement ni, sauf dans le cas de la fièvre jaune, de vaccin. La lutte anti-moustique, difficile à mettre en œuvre pour des raisons tant pratiques, qu'économiques ou scientifiques (résistance croissante de certaines espèces de moustiques aux insecticides) reste aujourd'hui la seule parade contre la plupart de ces infections. Et parallèlement, les moustiques - et donc les virus qu'ils véhiculent - se propagent de plus en plus aisément, grâce aux transports internationaux ou aux conditions climatiques (réchauffement de la planète).

Le gène mis en évidence par les chercheurs ouvre donc d'intéressantes perspectives de recherche. Il s'agit d'une part et en premier lieu de vérifier si ce qui vient d'être découvert chez la souris est transposable à l'homme. A l'Institut Pasteur, le laboratoire de Cécile Julier (Unité postulante de Génétique des Maladies Infectieuses et Auto-immunes) mène des investigations en ce sens, recherchant dans des cohortes humaines si des variations du gène homologue au gène candidat localisé chez la souris sont associées aux formes sévères de la dengue (dengue hémorragique). De telles études pourraient déboucher à terme, sur la mise au point de tests permettant de prédire, chez un individu donné, la sévérité d'une infection à flavivirus.

Parallèlement, d'autres équipes pasteuriennes s'attachent à étudier les mécanismes de réponses antivirales associés au gène candidat, dont on sait qu'ils impliquent la défense innée de l'hôte. On espère par ce biais pouvoir trouver des parades thérapeutiques ou vaccinales contre ces infections, voire au-delà : les mécanismes à l'étude semblent en effet dépendants de l'interféron alpha, antiviral naturel de l'organisme aujourd'hui utilisé dans le traitement d'infections comme l'hépatite C, d'ailleurs provoquée par un virus de la famille du virus West Nile…

Le gène pointé par les scientifiques ouvre donc la voie à des études dont on peut espérer qu'elles déboucheront à moyens termes sur des moyens de lutte efficaces contre les infections à flavivirus.

Source :

"A nonsense mutation in the gene encoding 2'-5'-oligoadenylate synthetase/L1 isoform is associated with West Nile virus susceptibility in laboratory mice" : PNAS, août 2002. Tomoji Mashimo*, Marianne Lucas¤, Dominique Simon-Chazottes*, Marie-Pascale Frenkiel¤, Xavier Montagutelli*, Pierre-Emmanuel Ceccaldi#, Vincent Deubel§, Jean-Louis Guenet* and Philippe Despres¤

* Unité de Génétique des mammifères, ¤ Unité des Interactions Moléculaires Flavivirus-Hôtes, # Unité de la rage, Institut Pasteur, Paris - § Unité de Biologie des Infections Virales Emergentes, Institut Pasteur, Lyon