L'hémochromatose génétique (1ère partie)

Définition

L'hémochromatose génétique est la plus fréquente des maladies héréditaires. Elle touche préférentiellement les sujets d'origine nord-européenne, où le taux de prévalence dans la population générale est estimée entre 1 et 4 pour mille.
C'est une maladie autosomique récessive responsable d'une accumulation progressive de fer dans les différents tissus de l'organisme, notamment le foie, le pancréas et le coeur. Cette surcharge en fer est consécutive à une hyperabsorption intestinale du fer alimentaire.
Le principal gène responsable de cette affection, identifié en 1996, est le gène HFE situé sur le bras court du chromosome 6.
Après une phase de latence clinique, l'hémochromatose génétique se caractérise par un grand polymorphisme clinique, et les complications sont : un diabète, une cirrhose hépatique, une cardiomyopathie et des arthropathies.

Physiopathologie de la maladie

Rappels

Le fer dans l'organisme, dont les réserves sont estimées entre 3 et 5g, se répartit de la façon suivante :
- hémoglobine : 60 % du fer total
- myoglobine : 3 % du fer de l'organisme
- organes de réserve (foie, rate et moelle osseuse) : 30 % du fer de l'organisme. Le fer est stocké sous deux formes : la ferritine, forme de réserve facilement mobilisable, et l'hémosidérine, difficilement mobilisable
- compartiment de transport plasmatique : constitué de fer transferrinique. Il représente 1 pour mille du fer total de l'organisme.

Physiologiquement, une surcharge tissulaire en fer diminue l'absorption intestinale de fer, tandis qu'une carence l'augmente.

Hémochromatose : dysrégulation du métabolisme du fer

Dans le cas de l'hémochromatose génétique, l'absorption intestinale du fer est augmentée au delà du seuil physiologique. Cette augmentation est due, d'une part, à l'incapacité à limiter le transfert martial de l'entérocyte vers le secteur vasculaire et, d'autre part, à des troubles du métabolisme intrahépatique du fer. Cette dysrégulation du métabolisme du fer n'a pas encore été identifiée et plusieurs hypothèses ont été proposées.

Conséquences sur l'organisme de la dysrégulation du métabolisme du fer dans l'hémochromatose génétique

- l'excès de fer tissulaire a un rôle diabétogène. En effet, l'accumulation intracellulaire du fer provoque un dysfonctionnement des hépatocytes et des cellules bêta du pancréas causant des troubles du métabolisme du glucose et de l'insuline.
- une toxicité du fer sur les chondrocytes et la plaque cartilagineuse pourraient expliquer la pathogénie des atteintes musculaires de l'hémochromatose génétique
- l'accumulation intratissulaire de fer se fait préférentiellement au niveau de l'épicarde et il se constitue progressivement une cardiomyopathie hypertrophique aux dépens du ventricule gauche.
L'atteinte cardiaque serait moins fréquente que le diabète ou la cirrhose.

Caractéristiques génétiques associées à l'hémochromatose

L'hémochromatose génétique est une maladie autosomique récessive. Le gène impliqué dans le déterminisme de la maladie est le gène HFE localisé sur le bras court du chromosome 6. Son analyse a montré que les deux principales mutations décrites dans le gène HFE remplacent un acide aminé sur la protéine :
- la mutation 845A ou bien encore Cyst282Tyr ou C282Y. Elle concerne le remplacement d'une base guanine par une base adénine en position 845 dans l'exon 4. Elle résulte de la substitution d'une cystéine par une tyrosine en position 282 de la protéine transcrite.
- la mutation H63D. Il s'agit d'une substitution d'une base cytosine par une base guanine en position 187 dans l'exon 2, conduisant au remplacement d'une histidine par un acide aspartique en position 63 de la protéine transcrite.

Les patients souffrant d'hémochromatose peuvent présenter différents profils génétiques : homozygotie C282Y, hétérozygotie C282Y, homozygotie H63D et hétérozygotie H63D. Il existe aussi des sujets hétérozygotes composites C282Y/H63D et des sujets malades qui ne sont porteurs d'aucune mutation.

Le génotype C282Y homozygote est largement majoritaire.

Hémochromatose juvénile

Il existe une autre forme d'hémochromatose génétique : l'hémochromatose juvénile.
- Elle débute avant l'âge de 30 ans et atteint de manière égale les hommes et les femmes.
- Elle est rare (seulement 100 cas ont été rapportés).
- D'un point de vue clinique, elle est grave : insuffisance gonadotrope et myocardiopathie évolutive nécessitant souvent une transplantation cardiaque.
- La majorité des sujets atteints d'hémochromatose juvénile n'ont aucune des deux mutations C282Y et H63D. Cependant des malades hétérozygotes pour la mutation C282Y, ou hétérozygotes pour la mutation H63D ont été identifiés.

Manifestations cliniques de l'hémochromatose

On distingue trois phases dans le schéma d'évolution de la maladie :

- Une phase latente sur le plan clinique et biologique. Elle dure jusqu'à l'âge de 15 à 20 ans

- Une phase d'apparition d'anomalies biologiques : augmentation du fer sérique et du coefficient de saturation de la transférine (CST) et, secondairement, progression lente de la ferritinémie

- Une phase d'expression clinique de la maladie en général vers 30 ans chez l'homme, 40 ans chez la femme.

Classiquement, les manifestations cliniques précoces sont :

> une asthénie (73 % des cas),
> des arthralgies (45 % des cas),
> une augmentation biologique des transaminases (39 % des cas),
> une insuffisance gonadique et
> une aménorrhée (17 % des cas).

Les signes tardifs sont :

> une mélanodermie,
> un diabète,
> une cirrhose,
> une cardiomyopathie,
> un hépatocarcinome.