Diabète de type 2 : la découverte d’une mutation rare ouvre la voie à une nouvelle approche thérapeutique

Des chercheurs britanniques rapportent avoir détecté la présence d’une mutation germinale chez trois personnes présentant une résistance sévère à l’insuline, avec apparition précoce d’un diabète de type 2 et d’une hypertension artérielle. Cette mutation entraîne une perte de fonction du récepteur nucléaire PPAR gamma. Bien que cette anomalie génétique soit rare, cette découverte a d’importantes implications. Elle permet en effet de penser que des agents présentant une forte affinité pour PPAR gamma pourraient être de puissants agents anti-diabétiques.

PPAR gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) est un récepteur nucléaire, autrement dit une protéine qui agit, une fois activé par son ligand naturel, comme un facteur de transcription qui reconnaît dans l’ADN des éléments spécifiques dans les promoteurs de certains gènes. On ignore quels sont les ligands endogènes de PPAR gamma.

PARR gamma est un régulateur essentiel de la différenciation des fibroblastes en adipocytes matures. Il est par ailleurs exprimé dans les cellules endothéliales et musculaires lisses vasculaires.

Des études antérieures ont montré que les thiazolidinediones, molécules développées par la firme de biotechnologie Incyte Europe (Cambridge, Grande-Bretagne), représentent une nouvelle classe d’agents antidiabétiques qui améliorent la sensibilité à l’insuline, réduisent la glycémie et la pression artérielle chez des sujets ayant un diabète de type 2. Ces composés sont des ligands de forte affinité pour PPAR gamma.

Partant de ce constat, des chercheurs d’Incyte Europe, de l’Université et du Medical Research Council de Cambridge ont pensé qu’une perte de fonction du récepteur PPAR gamma pourrait altérer la sensibilité des tissus à l’insuline. Ils ont entrepris de dépister des mutations du gène codant pour PPAR gamma dans une cohorte de 85 sujets présentant une résistance sévère à l’insuline.

Ils rapportent dans Nature avoir identifié, chez une mère et son fils de 15 ans ainsi que chez une autre femme, deux mutations germinales hétérozygotes dans le domaine de liaison du ligand de PPAR gamma. Il apparaît donc que la protéine mutante domine la protéine normale sur le plan fonctionnel.

Ces mutations dominantes négatives déstabilisent un motif qui joue un rôle essentiel à la fonction transactivatrice du récepteur. Ces trois personnes présentaient une résistance à l’insuline, un diabète de type 2 et une HTA d'apparition précoce, une dyslipidémie et un acanthosis nigrans.

Il est à noter que les trois sujets porteurs d’une mutation du gène PPAR gamma avaient un indice de masse corporelle normal, sans signe de lipodystrophie ou d’obésité, ce qui indique, contre toute attente, un développement normal du tissu adipeux. Selon les auteurs, il est possible qu’une activité résiduelle PPAR gamma, peut-être stimulée sous l’action de fortes quantités de ligands endogènes dans les adipocytes, suffise à maintenir une adipogénèse.

Au total, ces résultats sont " une preuve indéniable que le récepteur PPAR gamma joue un rôle important dans le contrôle de la sensibilité à l’insuline, dans l’homéostasie du glucose et de la pression artérielle ". Ils renforcent l’idée que de "puissants ligands spécifiques de PPAR gamma puissent servir de médicaments dans le traitement de la résistance à l’insuline, du diabète de type 2, de l’hypertension et d’autres troubles métaboliques ", concluent I. Barroso et ses collaborateurs.

En attendant, il sera intéressant de savoir comment les trois patients porteurs d’une mutation de PPAR gamma réagiront à un traitement par thiazolidinedione.

Source : Nature, 23/30 décembre 1999, vol.342, 880-3, 860-1.

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