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Mutation d'un transporteur du glutamate et dégénérescence du motoneurone dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA)

Des chercheurs américains viennent de démontrer qu'une mutation d'un transporteur du glutamate (GLT1), retrouvée chez des patients atteints de SLA, participe à la dégénérescence du motoneurone.

La sclérose latérale amyotrophique ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative des motoneurones qui aboutit à un déficit moteur généralisé. Son étiologie est inconnue. Cependant, des mutations du gène de la superoxyde dismutase Cu/Zn (SOD1) ont été reliées aux formes familiales de la maladie. Par ailleurs, une altération du transport du glutamate a été mise en évidence chez des patients atteints de SLA.

Dans un article publié sur le site du Journal of Biological Chemistry, Davide Trotti (Harvard Medical School de Boston) et ses collaborateurs montrent qu'une mutation d'un transporteur du glutamate peut participer à la dégénérescence du motoneurone.

Le glutamate (outre son rôle dans la composition des protéines) est un neurotransmetteur qui peut s'avérer toxique en cas d'accumulation dans la fente synaptique. De ce fait, le contrôle du taux de glutamate dans les synapses glutamatergiques est essentiel. Ce contrôle est assuré par des transporteurs du glutamate, localisés sur la membrane plasmique des cellules gliales et des neurones. En cas d'excès de glutamate, on parle d'excitotoxicité glutamatergique, l'excitotoxicité étant une neurotoxicité induite par les acides aminés excitateurs.

Trotti et al rappellent que plusieurs résultats suggèrent qu'un des transporteurs du glutamate, le GLT1 (EAAT2) joue un rôle important dans les formes familiales et sporadiques de SLA. Il a été en effet montré que des mutations de la SOD1 (liées aux formes familiales de SLA) pouvaient entraîner des altérations du GLT1 et perturber la capture du glutamate. De plus, une mutation du gène codant GLT1 a été identifiée par l'équipe de Trotti dans une forme sporadique de SLA.

Leur objectif était de vérifier si cette mutation de GLT1 (asparagine pour sérine en position 236) pouvait modifier la régulation du taux de glutamate.

Cette mutation conduit à une réduction de la glycosylation de GLT1. De plus, on note une réduction de la capture du glutamate, liée à une diminution du nombre de transporteurs GLT1 sur la membrane plasmique. De plus, le récepteur muté pourrait libérer plus facilement le glutamate. Les mécanismes qui conduisent à ces résultats sont largement discutés par les auteurs.

La mutation du gène codant GLT1 limiterait donc la capture du glutamate, favorisant ainsi son accumulation dans la fente synaptique des neurones glutamatergiques. "Cette altération de la capacité de clairance du glutamate semble contribuer à l'excitotoxicité qui participe à la dégénérescence du motoneurone dans la sclérose latérale amyotrophique", concluent les auteurs.

Source : Trotti D, Aoki M, Pasinelli P, Berger UV, Danbolt NC, Brown RH Jr, Hediger MA. Amyotrophic lateral sclerosis-linked glutamate transporter mutant has impaired glutamate clearance capacity. J Biol Chem 2000, sous presse. Publié sur le site du journal (www.jbc.org) le 12 octobre.

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