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Maladie d’Alzheimer: la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) jouerait un rôle essentiel dans le trafic intracellulaire

Des chercheurs californiens fournissent aujourd’hui dans la revue Nature une fonction physiologique de APP, responsable de par sa mauvaise maturation, du dépôt anormal de la protéine amyloïde β (Aβ) dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. APP, qui n’est pas clivé en amyloïde normale lors de la maladie, serait une protéine intervenant dans le transport antérograde des molécules au sein des neurones. Sa dysfonction pourrait entraîner la mort cellulaire des neurones par arrêt du trafic intracellulaire, fonction essentielle dans un neurone.

La protéine APP a été trouvée impliquée dans la pathogénie de la maladie d’Alzheimer car elle n’est pas clivée en protéine amyloïde normale par les enzymes codées par les gènes des présénilines (β-sécrétase et γ-sécrétase), ce qui aboutit à un dépôt anormal de la forme Aβ de l’amyloïde dans le cerveau des patients atteints par la maladie.

Cependant, même si l’on sait que la fonction de APP est associée à la maturation de l’amyloïde, le lieu de cette maturation n’était pas encore connu et on savait que la transport axonal d’APP était associé à une liaison directe de l’APP à la kinésine, une protéine faisant office de moteur dans le trafic intracellulaire.

Lawrence Goldstein et son équipe du Howard Hughes Medical Institut à San Diego en Californie, ont mis en évidence par des expériences d’immunohistochimie sur des souris déficientes en APP ou bien sauvages, un compartiment cellulaire du neurone contenant à la fois APP, la β-sécrétase et la préséniline-1.

Le transport antérograde de ce compartiment est médié par l’APP et la kinésine-I. Une protéolyse de APP se déroule dans ces compartiments aussi bien in vivo qu’in vitro.

Cette protéolyse génère de l’Aβ et un fragment carboxy-terminal de l’APP. Elle aboutit également à la libération de kinésine-I à partir de la membrane des compartiments intra-cellulaires.

Ces résultats suggèrent, selon les auteurs, que APP fonctionne comme un récepteur de la kinésine-I et qu’il participe au transport axonal de la β-sécrétase et de la préséniline-1. La maturation de l’APP par les sécrétases pourrait se passer dans un compartiment cellulaire de l’axone transporté par la kinésine-I.

Les auteurs concèdent que le rôle de la maturation de APP dans le transport cellulaire reste incompris. Cependant, ils suggèrent comme hypothèse que les dommages causés aux neurones durant la maladie d’Alzheimer pourrait induire une protéolyse de APP qui serait perçue comme un signal de stress pour la cellule.

Source : Nature 6 décembre 2001;414:643-7.

Descripteur MESH : Rôle , Neurologie , Maladie , Amyloïde , Neurones , Cerveau , Mort , Mort cellulaire , Personnes , Kinésine , Protéolyse , Transport axonal , Patients , Présénilines , Gènes , Enzymes , Californie

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