Un nouveau mécanisme de tumorigenèse lié à p53 dans le carcinome surrénalien pédiatrique

Une équipe américaine montre dans la revue Nature Structural Biology que l’incidence élevée de carcinomes surrénaliens chez les enfants du sud brésilien est liée à une mutation spécifique du suppresseur de tumeur p53. Cette mutation affecte de façon importante la stabilité de p53 à pH basique.

La forme fonctionnelle de la protéine p53, appelée suppresseur de tumeur car impliquée dans l’arrêt du cycle cellulaire et dans l’apoptose, est composée de quatre sous-unités identiques. P53 est retrouvée impliquée dans plus de 50% des cancers humains.

Récemment, une mutation sur p53 (p53-R337H) a été trouvée associée au carcinome surrénalien pédiatrique parmi une population du sud du Brésil , chez 97% des enfants (n=36).

Bien que de nombreux cancers, dont le carcinome surrénalien, soient souvent associés à une hérédité liée à une mutation dans p53, seul le carcinome surrénalien pédiatrique a été trouvé lié à la mutation R-337H de p53.

Etant donné que cette mutation donnait en apparence une protéine p53 identique à sa forme sauvage, Richard Kriwaski et ses collaborateurs du St Jude Children’s Hospital à Memphis dans le Tennessee (EU), ont observé les effets de cette mutation sur la structure et la stabilité de la tétramérisation de p53.

En utilisant différentes techniques d’analyse physico chimique et biochimique, les chercheurs ont découvert que p53-R337H adoptait une structure normale mais qu’elle était moins stable que p53 sauvage.

De plus, la stabilité de p53-R337H a été trouvée associée à la valeur du pH :en effet, à un pH basique, sa structure quaternaire a été profondément modifiée, phénomène qui a été trouvé corrélé avec la protonation de l’histidine mutée en position 337.

Les auteurs pensent que les cellules en développement de la glande surrénale des enfants sont dans un environnement basique qui pourrait déstabiliser p53-R337H.

Ces résultats, selon les auteurs, suggèrent que le dysfonctionnement de p53 dépendant du pH se trouve à la base des cas de carcinomes surrénaliens pédiatriques des enfants brésiliens.

Source : Nature Structural Biology 2001 publication électronique avancée.