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Cancer du rein avancé : CABOMETYX® (cabozantinib) bientôt disponible

illustrationLa filiale française d’Ipsen (Euronext: IPN; ADR: IPSEY) annonce la publication prochaine au Journal Officiel pour CABOMETYX® (cabozantinib) dans le cadre de son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) de son inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux ainsi que sur la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités.

CABOMETYX® (cabozantinib) sera donc une nouvelle option thérapeutique pour les patients adultes atteints de carcinome rénal avancé après échec d’un traitement antérieur par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) anti-VEGF.

A ce jour, CABOMETYX® (cabozantinib) est le seul traitement en monothérapie, approuvé en seconde ligne dans le cancer du rein avancé à avoir démontré des bénéfices significatifs sur trois critères d’évaluation : survie globale (OS – Overall survival), progression de la maladie (PFS – Progression-Free Survival) et taux de réponse objective (ORR – Objective Response Rate).

 

En septembre 2016, la Commission européenne a approuvé CABOMETYX® (cabozantinib), sur la base d’une large étude clinique internationale de phase 3 randomisée, METEOR.

En janvier 2017, la Commission de la Transparence a considéré que le service médical rendu par CABOMETYX® est important uniquement dans le traitement du cancer du rein à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires au stade avancé après échec d’un traitement antérieur par anti-VEGF et apporte une amélioration du service médical rendu modéré (ASMR III) par rapport à l’évérolimus1.

 

Dans l’étude METEOR qui compare le cabozantinib à l’évérolimus, cabozantinib a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression de la maladie, critère principal de l’étude. La médiane de survie sans progression a été de 7,4 mois dans le groupe cabozantinib et de 3,8 mois dans le groupe évérolimus (p<0>

 

Les critères secondaires d'efficacité étaient la survie globale et le taux de réponse objective. Lors d’une analyse intermédiaire, effectuée après l’observation de 320 événements (78 % du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale), la médiane de survie globale (critère de jugement secondaire hiérarchisé) a été de 21,4 mois dans le groupe cabozantinib et de 16,5 mois dans le groupe évérolimus, soit un gain absolu de 4,9 mois (HR=0,67 IC95% = [0,53 ;0,83] p=0,0003). Pour cette analyse intermédiaire, l’inflation du risque alpha a été contrôlée par la méthode de Lan-Demets O’Brien – Flemming. De plus, le taux de réponse objective a été plus élevé dans le groupe cabozantinib que dans le groupe évérolimus : 17 % versus 3 % (p<0>

 

L’étude METEOR a donc permis de démontrer que le cabozantinib retarde la progression de la maladie (7,4 mois pour le cabozantinib versus 3,9 mois pour l’évérolimus), augmente la survie globale (21,4 mois pour le cabozantinib versus 16,5 mois pour l’évérolimus), améliore le taux de réponse objective (17 % pour le cabozantinib versus 3 % pour l’évérolimus selon le CRI (Comité de Revue Indépendant)), et contrôle la maladie chez plus de 80 % des patients (taux de contrôle de la maladie : 82 % selon le CRI (65% maladie stable 17 % réponse partielle)).

 

Le Professeur Stéphane Oudard, Chef du service d’Oncologie de l’HEGP (Hôpital Européen Georges Pompidou) à Paris, indique que : « Le carcinome rénal est souvent diagnostiqué à un stade avancé, et peut rapidement devenir résistant aux traitements anti- vaisseaux. Cette approbation nous donne une nouvelle option de traitement avec un mode d’action qui cible plusieurs voies de signalisation, qui peut être pris une seule fois par jour, au domicile, par les patients qui sont à un stade avancé de la maladie et qui ne répondent plus au premier traitement administré. »

 

Les récents résultats de l’étude clinique CELESTIAL présentés lors du congrès de l’American Society of Clinical Oncology sur les cancers gastro-intestinaux (ASCO GI) offrent de nouvelles perspectives dans le traitement du carcinome hépatocellulaire après un traitement antérieur.

 

Dans cette étude, le cabozantinib a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS)2, par rapport au placebo, critère d'évaluation principal, lors de la deuxième analyse intermédiaire prévue (valeur p critique prédéfinie ≤ 0,021) chez la population de patients en deuxième et troisième lignes de traitement inclus dans l’étude. L’OS médiane était de 10,2 mois avec le cabozantinib contre 8,0 mois avec le placebo (HR 0,76, IC 95 % 0,63-0,92 ; p=0,0049). La survie sans progression (PFS) médiane avait plus que doublé, atteignant 5,2 mois avec le cabozantinib et 1,9 mois avec le placebo (HR 0,44, IC 95% 0,36-0,52 ; p<0>

 

Dans une analyse en sous-groupe de patients précédemment prétraités uniquement par sorafenib (70 % des patients de l’étude), la survie globale médiane était de 11,3 mois avec le cabozantinib versus 7,2 mois avec le placebo (HR 0,70, IC 95 % 0,55-0,88). La PFS médiane dans ce sous-groupe était de 5,5 mois avec le cabozantinib versus 1,9 mois avec le placebo (HR 0,40, IC 95 % 0,32-0,50).

 

Le Pr Philippe Merle, gastro-entérologue et hépatologue à l’Hôpital de la Croix-Rousse à Lyon, indique que : « La positivité de l’essai CELESTIAL est un pas important dans la prise en charge du carcinome hépatocellulaire. En effet, de nombreuses molécules n’ont pas dépassé le cap de l’étude de phase III. Le cabozantinib vient de démontrer une amélioration significative de la survie globale et de la survie sans progression chez ces patients. Il représente donc une nouvelle solution thérapeutique, innovante et efficace dans le HCC avancé, notamment en cas d’échec d’un traitement de 1ère ligne systémique. »

 

Alexis Vandier, Directeur Général Ipsen France, a déclaré : « Le patient est au centre de nos préoccupations et la mise à disposition de nos produits le plus rapidement possible après leur    approbation    est    une    priorité    pour    Ipsen.    Le    prochain    remboursement de CABOMETYX® (cabozantinib) en France représente donc une avancée majeure pour les professionnels de santé et les patients atteints de cancer du rein avancé qui ont déjà reçu un traitement antérieur par un ITK anti-VEGFR. C’est une très bonne nouvelle pour les patients et leurs proches. Par ailleurs, je me réjouis de la qualité des données dans le carcinome hépatocellulaire avancé en 2ème  ligne qui ouvrent la voie à une future option thérapeutiquepour les patients dans un domaine où le besoin médical est particulièrement important ».

 

 

À propos de CABOMETYX® (cabozantinib)

CABOMETYX® (cabozantinib) est une petite molécule inhibant des récepteurs à activité tyrosine kinase, notamment VEGFR, MET et AXL, administrée par voie orale. Dans les modèles précliniques, le cabozantinib a permis d'inhiber l'activité de ces récepteurs, impliqués dans le fonctionnement cellulaire normal et les processus pathologiques tels que l’angiogénèse, l’invasivité et les métastases tumorales ainsi que la résistance au médicament.

 

Le 29 février 2016, Exelixis et Ipsen ont annoncé la signature d’un accord exclusif de licence pour la commercialisation et le développement de CABOMETYX® (cabozantinib), hors États- Unis, Canada et Japon. Cet accord a été modifié en décembre 2016 pour inclure les droits de commercialisation pour Ipsen au Canada.

Le 9 septembre 2016, la Commission européenne a approuvé CABOMETYX® (cabozantinib) dans le traitement des patients adultes atteints de RCC avancé ayant reçu au préalable une thérapie ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) dans l'Union européenne, en Norvège et en Islande. CABOMETYX® est disponible en doses de 20 mg, 40 mg ou 60 mg. La dose recommandée est de 60 mg par voie orale, une fois par jour.

En janvier 2017, la Commission de la Transparence a considéré que le service médical rendu par CABOMETYX® est important uniquement dans le traitement du cancer du rein à cellules claires ou comportant un contingent de cellules claires au stade avancé après échec d’un traitement antérieur par anti-VEGF et apporte une amélioration du service médical rendu modéré (ASMR III) par rapport à évérolimus1.

 

Le 28 août 2017, Ipsen a soumis à l'Agence européenne du médicament (EMA), le dossier réglementaire pour le cabozantinib en traitement de première ligne du RCC avancé dans l'Union Européenne. Le 8 septembre 2017, Ipsen a annoncé que l'EMA avait validé sa demande de dépôt.

Au 30 janvier 2018, nous sommes dans l’attente de la publication de son prix et de son remboursement au Journal Officiel.

Le cabozantinib n'est pas autorisé pour le traitement du carcinome hépatocellulaire avancé.

 

CABOMETYX® (cabozantinib) en pratique

 

Comprimés pelliculés de CABOMETYX® 20 mg, 40 mg et 60 mg Principe actif : cabozantinib (S)-malate 20 mg, 40 mg et 60 mg Autres composants : lactose

 

Indications : CABOMETYX® est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).

C’est un traitement de 2ème ligne dans ce type de cancer rénal.

 

Posologie et mode d'administration : La dose recommandée de CABOMETYX® est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX® et/ou une réduction de la dose. Pour plus d'informations sur la modification de la dose, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. CABOMETYX® est un traitement par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient d'informer les patients qu'ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX®.

Contreindications : Hypersensibilité à la substance ou à l'un des excipients mentionnés dans les Résumé des Caractéristiques du Produit.

 

 

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi : Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, une surveillance rapprochée du patient doit être instaurée pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et épisodes gastro-intestinaux (GI) (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements). Une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez

19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu'à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu'à la première interruption de traitement.

 

Perforations et fistules : Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d’un traitement par le cabozantinib. Par la suite, ces patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

 

Événements thromboemboliques : Des événements thromboemboliques veineux, dont des embolies pulmonaires, et artériels ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative.

 

Hémorragies : Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères doivent faire l'objet d'une évaluation minutieuse avant d'initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère.

 

Complications de la cicatrisation des plaies : Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire. Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l’observation d’une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

 

 

 

Hypertension : Des cas d'hypertension ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l'instauration du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent faire l’objet d'une surveillance tensionnelle et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite si l’hypertension persiste malgré le traitement antihypertenseur. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d’hypertension sévère et persistante, malgré le traitement antihypertenseur et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

 

Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) : Des cas de syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l’arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

 

Protéinurie : Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

 

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible : Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un LEPR.

 

Prolongation de l'intervalle QT : Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l’ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésémie) doit être envisagée.

 

Interactions : Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4 : Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4.

L’administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l’administration chronique de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib. Substrats de la P-glycoprotéine : dans un système de dosage bidirectionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur, mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats de la P-gp pendant leur traitement par cabozantinib. Inhibiteurs de la MRP2 : l’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MRP2. Agents chélateurs des sels biliaires : les agents chélateurs des sels biliaires peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l’absorption (ou la réabsorption), pouvant potentiellement réduire son exposition. La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue. Précautions liées aux excipients : ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose.

 

Grossesse et allaitement : Il convient d'éviter toute grossesse, d'utiliser une méthode efficace de contraception et de ne pas allaiter pendant le traitement par cabozantinib et pendant au moins 4 mois après l’arrêt du traitement.

 

Conduite de véhicules et utilisation de machines : La prudence est requise.

 

Effets indésirables : Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont : douleurs abdominales (3 %), épanchement pleural (3 %), diarrhée (2 %) et nausées (2 %). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (présentés par au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée (74 %), fatigue (56 %), nausées (50 %), diminution de l’appétit (46 %), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) (42 %), hypertension (37 %), vomissements (32 %), perte de poids (31 %) et constipation (25 %). Autres effets indésirables très fréquents : anémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperbilirubinémie, dysgueusie, maux de tête, vertiges, dysphonie, dyspnée, toux, stomatite, douleurs abdominales, dyspepsie, érythème, sécheresse cutanée, spasmes musculaires, arthralgie, protéinurie, inflammation des muqueuses, élévations de ALT, AST et ALP sériques, élévation de la créatinine, élévation des triglycérides, hyperglycémie, hypoglycémie, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie, élévation des GGT, élévation de l'amylase, élévation du cholestérol sanguin, élévation de la lipase.

Pour prendre connaissance de l'ensemble des effets indésirables fréquents et rares, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit. Pour plus d'informations, consultez les informations sur le produit régulièrement mises à jour sur le site d'Agence européenne du médicament  www.ema.europa.eu.

 

À propos de l’étude clinique pivotale de phase 3 METEOR

 

METEOR est un essai mené en ouvert chez 658 patients atteints de cancer du rein avancé qui ont rechuté après au moins un traitement antérieur par un ITK anti-VEGFR. Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression chez les 375 premiers patients randomisés. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la survie globale et le taux de réponse objective chez tous les patients inclus. L'essai a été mené sur environ 200 centres, dans 26 pays. Les patients ont été randomisés 1 pour 1 afin de recevoir CABOMETYX® (cabozantinib) à la dose de 60 mg ou évérolimus à la dose de 10 mg par jour. Ils ont été stratifiés selon le nombre de traitements antérieurs par ITK anti-VEGFR et selon le groupe de risque du MSKCC. Aucun cross-over était autorisé entre les groupes de traitement.

L’étude METEOR a conduit à un critère d'évaluation principal positif, à savoir l'amélioration significative de la survie sans progression. CABOMETYX®  (cabozantinib) a démontré une réduction de 42 % du risque de progression de la maladie ou de décès, en comparaison avec l’évérolimus. La médiane de la durée de survie sans progression pour CABOMETYX® (cabozantinib) était de 7,4 mois versus 3,8 mois pour l’évérolimus (HR=0,58, IC 95 % 0,45-0,74, P<0>l'European Cancer Congress en septembre 2015 et publiées dans le New England Journal of Medicine3.

 

CABOMETYX® (cabozantinib) a également démontré une augmentation statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie globale dans le cadre de l'essai METEOR. En comparaison avec l’évérolimus, CABOMETYX® (cabozantinib) a été associé à une réduction de 34 % du taux de décès. La survie globale médiane était de 21,4 mois pour les patients ayant reçu CABOMETYX® (cabozantinib) contre 16,5 mois pour ceux ayant reçu l'évérolimus (HR=0,66, IC 95 % 0,53-0,83, P=0,0003). De plus, le délai médian jusqu’à la 1 ère réponse, évalué par un comité indépendant, était de 1,91 mois dans le groupe CABOMETYX® et de 2,14 mois dans le groupe évérolimus.

 

Cabozantinib offre des bénéfices cliniques dans tous les sous-groupes de patients, quels que soient :

·    Le groupe de risque pronostique ;

·    Le nombre de traitements antérieurs.

 

Le bénéfice a notamment été observé quels que soient le niveau de risque, le site et l’extension des métastases tumorales, ou le niveau d’expression de MET tumoral. Ces résultats ont été présentés le 5 juin 2016 lors de la réunion annuelle 2016 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et simultanément publiés dans The Lancet Oncology4.

 

Au moment de l'analyse de l'essai, la durée médiane du traitement était de 8,3 mois avec CABOMETYX® (cabozantinib) versus 4,4 mois avec l'évérolimus. Les effets indésirables les plus fréquents quelle qu'en soit la cause étaient la diarrhée, la fatigue, la diminution de l'appétit et l'hypertension avec CABOMETYX® (cabozantinib) et la fatigue, l'anémie, la diminution de l'appétit et la toux avec l'évérolimus. Des réductions de doses ont été effectuées respectivement chez 62 % et 25 % des patients. Le taux d'arrêt du traitement pour cause d'événement indésirable non lié à la progression de la maladie était de 12 % avec CABOMETYX® (cabozantinib) et de 11 % avec l'évérolimus.

 

 

A propos du cancer du rein avancé

 

Le cancer du rein (RCC) représente entre 2 et 3 % de l'ensemble des cancers5, l'incidence la plus élevée étant observée dans les pays occidentaux. Globalement, au cours des deux dernières décennies et jusqu'à récemment, on a observé une augmentation annuelle de l'incidence d'environ 2 % dans le monde et en Europe, bien qu'une diminution constante ait été observée au Danemark et en Suède6. En 2015, on a recensé environ 13 000 nouveaux cas de cancer du rein et 4 500 décès liés au cancer du rein en France7. En Europe, les taux de mortalité globaux associés au RCC ont augmenté jusqu'au début des années 1990, ces taux s'étant en général stabilisés ou ayant diminué par la suite8. Une baisse de la mortalité a été observée depuis les années 1980 dans les pays scandinaves et depuis le début des années 1990 en France, en Allemagne, en Autriche, aux Pays-Bas et en Italie. En revanche, dans certains pays européens (Croatie, Estonie, Grèce, Irlande, Slovaquie), les taux de mortalité présentent encore une tendance à la hausse8.

La majorité des RCC à cellule claire présentent un taux de protéines dites de von Hippel- Lindau inférieur à la normale, ce qui conduit à des niveaux plus élevés de MET, AXL et VEGF.9,10  Ces protéines favorisent l'angiogenèse (croissance des vaisseaux sanguins), la croissance, l'invasion et les métastases tumorales.11-14 Les récepteurs MET et AXL pourraient favoriser l’activation de voies alternatives provoquant une résistance aux inhibiteurs du récepteur VEGF. 9,11

 

A propos de l’étude CELESTIAL

 

CELESTIAL est une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, qui compare le cabozantinib au placebo chez des patients atteints de HCC avancé ayant été préalablement traités par le sorafenib, menée dans plus de 100 centres dans 19 pays. 760 patients atteints de HCC avancé, précédemment traités par sorafenib et ayant éventuellement reçu jusqu'à deux traitements anticancéreux systémiques antérieurs pour le HCC et présentant une fonction hépatique adéquate ont été inclus dans l’étude. Le recrutement de l'étude a été finalisé en septembre 2017. Les patients ont été randomisés 2 pour 1 afin de recevoir le cabozantinib à la dose de 60 mg une fois par jour versus placebo. Ils ont été stratifiés en fonction de l'étiologie de la maladie (hépatite C, hépatite B ou autre), de la région géographique (Asie versus autres régions) et de la présence d'une extension extra-hépatique et/ou d'une invasion macrovasculaire (oui/non). Aucun cross-over n'était autorisé entre les groupes de traitement durant la période en aveugle.

 

Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie globale (OS) ; les critères d'évaluation secondaires comprennent le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS). Les critères d'évaluation exploratoires comprennent les résultats rapportés par les patients (Patient Reported Outcomes), les biomarqueurs et la tolérance.

 

Compte tenu des données cliniques issues de diverses études publiées concernant le traitement de deuxième ligne du HCC avancé, les hypothèses statistiques de l'étude CELESTIAL pour le critère d'évaluation principal (survie globale) ont pris en compte une OS médiane de 8,2 mois pour le groupe placebo. Un total de 621 événements était nécessaire pour donner à l'étude une puissance de 90 % pour détecter une augmentation de 32 % de l'OS médiane (HR = 0,76) au moment de l'analyse finale. Deux analyses intermédiaires ont été prévues et réalisées au seuil des 50 % et 75 % des 621 événements prévus. Au moment de la première analyse intermédiaire réalisée par le Comité indépendant de contrôle des données, le rapport de risque observé était de 0,71 et la valeur p de 0,0041, qui n’a pas dépassé le seuil d’arrêt pour la première analyse intermédiaire (p ≤ 0,0037).

 

Le 16 octobre 2017, Ipsen a annoncé que le Comité indépendant de revue des données recommandait l’arrêt de l’étude à l’issue de la seconde analyse intérimaire pour des raisons d’efficacité, l’étude ayant atteint son critère d'évaluation principal de survie globale (OS) (valeur p critique p prédéfinie ≤ 0,021).

 

A propos du carcinome hépatocellulaire avancé

 

Le carcinome hépatocellulaire (HCC) avancé est la forme la plus courante de cancer du foie chez l’adulte.15 L’origine de la maladie se situe au niveau des cellules appelées hépatocytes qui se trouvent dans le foie. Avec près de 10 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France, le HCC est le 7ème cancer le plus répandu chez l’homme et le 15ème le plus fréquent chez la femme7, et la seconde cause de décès liés au cancer au niveau mondial.16,17 Selon les données de GLOBOSCAN, il est estimé que près de 60 000 nouveaux patients seront diagnostiqués d’un cancer du foie en 2020, dans l’Union européenne (EU-28).18 En l'absence de traitement, la survie des patients atteints de la forme avancée de la maladie est en général entre 4 et 8 mois.19

 

À propos d’Ipsen en oncologie

 

Ipsen focalise ses efforts dans la lutte contre différents types de cancers, comme celui de la prostate ou d’autres aux besoins médicaux importants, tels que les tumeurs neuro- endocrines, le cancer de la vessie, le cancer du rein, et d'autres pathologies oncologiques de niche. Notre ambition est de proposer de nouvelles options thérapeutiques aux patients et au personnel soignant tout au long du parcours de soins. Ipsen est totalement engagé dans le développement de traitements innovants en oncologie, par le biais de son modèle d’open innovation et de ses plateformes technologiques différentiantes, notamment dans les peptides. Ipsen a noué des partenariats scientifiques forts avec des institutions universitaires de renom, des groupes pharmaceutiques et de biotechnologie de premier plan et collabore avec les plus grands chercheurs et cliniciens. Ces efforts conduisent à proposer des solutions thérapeutiques efficaces et innovantes pour améliorer les résultats des traitements des patients et accompagner les professionnels de santé au quotidien.

 

A propos d’Ipsen

Ipsen est un groupe biopharmaceutique mondial de spécialité focalisé sur l’innovation et la médecine de spécialité. Le groupe développe et commercialise des médicaments innovants dans trois domaines thérapeutiques ciblés – l’oncologie, les neurosciences et les maladies rares. L’engagement d’Ipsen en oncologie est illustré par son portefeuille croissant de thérapies visant à améliorer la vie des patients souffrant de cancers de la prostate, de tumeurs neuroendocrines, de cancers du rein et du pancréas. Ipsen bénéficie également d’une présence significative en santé familiale. Avec un chiffre d’affaires de près de 1,6 milliard d’euros en 2016, Ipsen commercialise plus de 20 médicaments dans plus de 115 pays, avec une présence commerciale directe dans plus de 30 pays. La R&D d'Ipsen est focalisée sur ses plateformes technologiques différenciées et innovantes situées au cœur des clusters mondiaux de la recherche biotechnologique ou en sciences de la vie (Paris-Saclay, France ; Oxford, UK ; Cambridge, US). Le Groupe rassemble environ 5 100 collaborateurs dans le monde. Ipsen est coté à Paris (Euronext: IPN) et aux États-Unis à travers un programme d’American   Depositary   Receipt   (ADR:   IPSEY)   sponsorisé   de   niveau   I.   

Pour  plus d’informations sur Ipsen, consultez www.ipsen.com.

 

 

 

Références

 

1.     HAS. Commission de la transparence. Avis du 11 janvier 2017.

2.     Abou-Alfa G.K. et al. Présenté à l’ASCO-GI 2018, abstract #207

3.     Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma.

N Engl J Med. 2015; 373(19):1814-1823.

4.     Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma

(METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Onc. 2016 Jun 5; S1470-

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Descripteur MESH : Rein , Patients , Survie , Maladie , Tumeurs du rein , Placebo , Syndrome , Carcinome , Risque , Carcinome hépatocellulaire , Cellules , Cicatrisation , Diarrhée , Incidence , France , Croissance , Hypertension artérielle , Santé , Protéinurie , Protéines , Mortalité , Foie , Fatigue , Europe , Hypokaliémie , Vie , Union européenne , Tyrosine , Tumeurs , Toux , Thérapeutique , Tête , Sels , Prostate , Paris , Leucoencéphalopathie postérieure , Jugement , Inflammation , Hypocalcémie , Hépatite , Galactose , Fistule , Excipients , Chélateurs , Constipation , Canada , Appétit , Anémie , Population , Processus pathologiques

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