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La Commission européenne approuve l'ALUNBRIG® (brigatinib) dans le cadre d'un cancer du poumon non à petites cellules ALK chez les patients précédemment traités au crizotinib,...

illustrationTakeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) a annoncé aujourd'hui que la Commission européenne (CE) a accordé une autorisation de mise sur le marché pour l'ALUNBRIG (brigatinib) en tant que monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé à kinase positive du lymphome anaplasique (ALK ) ayant précédemment suivi un traitement au crizotinib. La décision fait suite à un avis favorable du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) daté du 20 septembre 2018.

ALUNBRIG a démontré des résultats sans précédent en termes de survie sans progression médiane (16,7 mois) et de survie globale (34,1 mois) dans le contexte post-crizotinib –

– Cette approbation aidera à répondre aux besoins actuels insatisfaits pour le traitement du CPNPC ALK dans l'UE, et vient s'ajouter aux autorisations obtenues aux États-Unis et au Canada –

La Commission européenne approuve l'ALUNBRIG® (brigatinib) dans le cadre d'un cancer du poumon non à petites cellules ALK chez les patients précédemment traités au crizotinib, et fait ainsi avancer le paradigme thérapeutique en Europe

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) a annoncé aujourd'hui que la Commission européenne (CE) a accordé une autorisation de mise sur le marché pour l'ALUNBRIG (brigatinib) en tant que monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé à kinase positive du lymphome anaplasique (ALK ) ayant précédemment suivi un traitement au crizotinib. La décision fait suite à un avis favorable du Comité des médicaments à usage humain (CHMP) daté du 20 septembre 2018.

« L'arrivée de thérapies ciblées a considérablement amélioré le traitement du CPNPC ALK . Malgré cela, pour les 70 pour cent environ de patients traités au crizotinib qui présentent une progression avec des métastases cérébrales, des options thérapeutiques supplémentaires sont nécessaires », déclare Enriqueta Felip, D.M., PhD., chef de l'unité d'oncologie thoracique, service d'oncologie de l'hôpital universitaire Vall d’Hebron à Barcelone. « Les données de l'essai ALTA sur l'ALUNBRIG ont démontré des résultats durables en termes d'efficacité systémique et intracrânienne, ainsi qu'un profil d'innocuité gérable, ce qui a permis l'allongement de la survie sans progression et de la survie globale dans ce contexte. Cette approbation donne aux médecins de l'Union européenne une option supplémentaire pour les patients atteints d'un CPNPC ALK ayant précédemment suivi un traitement au crizotinib. »

« La décision de la Commission européenne d'approuver l'ALUNBRIG pour les patients atteints d'un CPNPC ALK représente une avancée significative pour les patients européens touchés par cette maladie qui engage le pronostic vital », déclare Jesús Gómez-Navarro, D.M., vice-président, chef de la R&D en oncologie clinique chez Takeda. « C'est la première fois qu'une survie sans progression médiane de plus de 16 mois, évaluée par un comité d'examen indépendant, et une survie globale médiane de 34 mois, ont été démontrées dans un contexte post-crizotinib, ce qui souligne la fiabilité des données de l'essai ALTA. L'autorisation pour l'ALUNBRIG dans l'UE illustre notre engagement continu en faveur du développement de solutions innovantes visant à améliorer la qualité de vie d'environ 40 000 patients diagnostiqués chaque année dans le monde. »

« Nombreuses sont les personnes à ne pas connaître le CPNPC ALK et ses nuances, y compris le fait que ce type de cancer du poumon a tendance à toucher les personnes à un plus jeune âge, et qu'il n'est pas associé au tabagisme », souligne Stefania Vallone, présidente de Lung Cancer Europe. « Ces patients plus jeunes sont bien souvent dans la fleur de l'âge et en train d'élever leurs enfants, de se concentrer sur leur carrière et de contribuer à leur communauté. La disponibilité de nouveaux traitements ayant le potentiel d'allonger la durée sans progression de la maladie est un élément très important et qui ne peut être sous-estimé. »

L'approbation de la Commission européenne se base sur les données de l'essai mondial ALTA de Phase 2, dans lequel les patients ont été randomisés pour suivre un des deux protocoles posologiques de l'ALUNBRIG : 90 mg une fois par jour (n=112) ou la posologie recommandée de 180 mg une fois par jour après une période préparatoire de sept jours à 90 mg une fois par jour (n=110). Les résultats ont démontré que parmi les patients qui ont suivi le protocole posologique recommandé, 56 pour cent ont atteint un taux de réponse objective (TRO), et la réponse de durée (DR) médiane était de 15,7 mois, selon l'évaluation d'un comité d'examen indépendant (CEI). ALUNBRIG a démontré une survie sans progression (SSP) médiane de 16,7 mois, selon l'évaluation d'un CEI, et une survie globale de 34,1 mois, pour les patients atteints d'un CPNPC ALK localement avancé ou métastatique ayant présenté une progression avec le crizotinib.

Les réactions indésirables les plus communes (≥25%) signalées chez les patients traités à l'ALUNBRIG au protocole posologique recommandé de 180 mg sont l'élévation du taux d'aspartate aminotransférase (AST), l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, l'anémie, l'élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK), la nausée, l'élévation du taux de lipase, la baisse du nombre de lymphocytes, l'élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT), la diarrhée, l'élévation du taux d'amylase, la fatigue, la toux, la céphalée, l'élévation du taux d'alkaline phosphatase, l'hypophosphatémie, l'augmentation anormale du temps de thromboplastine partielle activée (TTPA), les éruptions cutanées, les vomissements, la dyspnée, l'hypertension, la diminution de la numération globulaire, la myalgie et la neuropathie périphérique. Les réactions indésirables graves les plus communes (≥ 2 pour cent) signalées chez les patients traités à l'ALUNBRIG au protocole posologique recommandé autres que les manifestations liées à la progression des néoplasmes sont la pneumonite, la pneumonie et la dyspnée.

Cette décision de la Commission européenne signifie que l'ALUNBRIG est désormais approuvé pour une mise sur le marché de cette indication dans les 28 États membres de l'Union européenne, et applicable en Norvège, au Liechtenstein et en Islande. Pour de plus amples renseignements sur la décision de la Commission européenne, veuillez visiter le site de l'Agence européenne des médicaments : www.ema.europe.eu/ema.

À propos de l'étude ALTA
L'étude ALTA (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113) de Phase 2 portant sur l'ALUNBRIG chez l'adulte est un essai mondial en cours, à deux groupes, ouvert et multicentrique, avec 222 patients atteints de CPNPC ALK à un stade local avancé ou métastatique, pour lesquels le crizotinib n'est plus efficace. Les patients ont reçu soit 90 mg d'ALUNBRIG en dose quotidienne unique (n=112), soit 180 mg en dose quotidienne unique après une période de préparation de sept jours à 90 mg en dose quotidienne unique (n=110). Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse objective (TRO) confirmé, conformément au critère d'évaluation RECIST v1.1, et évalué par un comité d'examen indépendant. Évalués par ce comité, les critères secondaires incluent le TRO, la durée de la réponse (DR), la survie sans progression (SSP), le TRO intracrânien, la DR intracrânienne, l'innocuité et la tolérabilité.

Les résultats de l'essai ALTA ont démontré que chez les patients ayant reçu une dose de 180 mg, 56 pour cent ont atteint un TRO selon l'évaluation d'un chercheur, et 56 pour cent selon l'évaluation du comité d'examen indépendant. La DR médiane est de 13,8 mois, selon l'évaluation d'un chercheur, et 15,7 mois selon l'évaluation du CEI. La SSP médiane est de 15,6 mois selon l'évaluation d'un chercheur, contre 16,7 mois selon l'évaluation du comité d'examen indépendant. De plus, parmi les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au niveau de base (n=18), 67 pour cent ont atteint un TRO intracrânien selon l'évaluation du comité d'examen indépendant ; et une durée médiane de la réponse intracrânienne de 16,6 mois selon l'évaluation de ce comité. La survie globale médiane est de 34,1 mois.

Parmi les patients qui ont suivi le protocole posologique de 90 mg, 46 pour cent ont atteint un TRO selon l'évaluation d'un chercheur, et 51 pour cent selon l'évaluation d'un CEI. La DR médiane est de 12,0 mois selon l'évaluation d'un chercheur et 16,4 mois selon l'évaluation d'un CEI. La SSP médiane est de 9,2 mois selon l'évaluation d'un chercheur et d'un CEI. En outre, parmi les patients présentant des métastases cérébrales mesurables au niveau de base (n=26), 50 pour cent ont atteint un TRO intracrânien selon l'évaluation d'un CEI; la durée médiane de réponse intracrânienne est de 9,4 mois selon l'évaluation d'un CEI. La survie globale médiane est de 29,5 mois.

À propos du CPNPC ALK
Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) est la forme la plus courante de cancer du poumon, représentant approximativement 85 pour cent des 1,8 million de nouveaux cas de cancer du poumon diagnostiqués chaque année dans le monde, d'après l'Organisation mondiale de la santé. Des études génétiques indiquent que des réarrangements chromosomiques dans la kinase du lymphome anaplasique (ALK) sont les principaux moteurs dans un sous-ensemble de patients atteints d'un CPNPC. Environ trois à cinq pour cent des patients atteints d'un CPNPC métastatique présentent un réarrangement du gène ALK.

Takeda s'engage à continuer la recherche et le développement en matière de CPNPC afin d'améliorer la vie d'environ 40 000 nouveaux patients touchés chaque année par cette forme grave et rare du cancer du poumon à l'échelle mondiale.

À propos de l'ALUNBRIG® (brigatinib)
L'ALUNBRIG est un médicament anticancéreux ciblé découvert par ARIAD Pharmaceuticals, Inc., qui a été acquis par Takeda en février 2017. En avril 2017, l'ALUNBRIG a bénéficié d'une procédure d'approbation accélérée de la Food and Drug Administration (FDA) américaine pour les patients atteints d'un CPNPC ALK métastatique dont la maladie a progressé ou qui sont intolérants au crizotinib. Cette indication est approuvée dans le cadre de la procédure d'approbation accélérée sur la base du taux de réponse tumorale et de la durée de la réponse. La prolongation de l'approbation pour cette indication pourrait dépendre de la vérification et de la description de l'avantage clinique lors d'un essai confirmatoire. En juillet 2018, Santé Canada a approuvé l'ALUNBRIG pour le traitement des patients adultes atteints d'un CPNPC ALK métastatique dont la maladie a progressé ou qui étaient intolérants à un inhibiteur d'ALK (crizotinib). Les approbations de la FDA et de Santé Canada pour l'ALUNBRIG s'appuient avant tout sur les résultats de l'essai pivot ALTA de Phase 2 (ALK in Lung Cancer Trial of AP26113).

L'ALUNBRIG a reçu la désignation de thérapie pionnière de la FDA pour le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK dont les tumeurs sont résistantes au crizotinib, et la désignation de médicament orphelin de la FDA pour le traitement du CPNPC ALK , ROS1 et CPNPC EGFR .

Le programme de développement clinique du brigatinib consolide l'engagement continu de Takeda en faveur de thérapies innovantes destinées aux patients atteints d'un CPNPC ALK à l'échelle mondiale, et aux professionnels de la santé qui les soignent. Ce programme complet comprend les essais cliniques suivants:

  • Essai de Phase 1/2, conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et l'activité antitumorale préliminaire de l'ALUNBRIG
  • Essai pivot ALTA de Phase 2 étudiant l'efficacité et l'innocuité de l'ALUNBRIG dans le cadre de deux schémas posologiques chez des patients atteints d'un CPNPC ALK localement avancé ou métastatique ayant présenté une progression de la maladie avec le crizotinib
  • Essai ALTA-1L de Phase 3, un essai mondial randomisé évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'ALUNBRIG en comparaison avec le crizotinib chez les patients atteints d'un CPNPC ALK localement avancé ou métastatique encore jamais traités avec un inhibiteur de l'ALK
  • Étude de Phase 2 multicentrique à groupe unique sur des patients japonais atteints d'un CPNPC ALK , axée sur les patients ayant présenté une progression de la maladie avec l'alectinib
  • Étude de Phase 2 mondiale à groupe unique évaluant l'ALUNBRIG chez les patients atteints d'un CPNPC ALK avancé ayant présenté une progression de la maladie avec l'alectinib ou le ceritinib
  • Essai mondial randomisé de Phase 3 comparant l'efficacité et l'innocuité de l'ALUNBRIG par rapport à l'alectinib chez les participants atteints d'un CPNPC ALK dont la maladie a progressé avec le crizotinib

Pour de plus amples renseignements sur les essais cliniques portant sur le brigatinib, veuillez visiter www.clinicaltrials.gov.

ALUNBRIG® (brigatinib) : INFORMATIONS IMPORTANTES SUR L'INNOCUITÉ POUR L'EUROPE

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D'UTILISATION

Réactions pulmonaires indésirables : des réactions pulmonaires indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, y compris celles évoquant une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, peuvent survenir. La plupart des réactions pulmonaires indésirables ont été observées au cours des sept premiers jours de traitement. Des réactions pulmonaires indésirables de grade 1-2 ont été résolues avec l'interruption du traitement ou une modification des doses. Un âge plus avancé et un intervalle plus court (inférieur à sept jours) entre la dernière dose de crizotinib et la première dose d'ALUNBRIG ont été indépendamment associés à une incidence accrue de ces réactions pulmonaires indésirables. Ces facteurs doivent être pris en considération au moment d'entamer un traitement avec l'ALUNBRIG. Certains patients ont présenté une pneumonite plus tard dans le traitement à l'ALUNBRIG. Surveiller les patients pour détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes respiratoires (ex. dyspnée, toux, etc.), tout particulièrement durant la première semaine de traitement. Évaluer rapidement tout signe de pneumonite chez un patient présentant une aggravation des symptômes respiratoires. En cas de pneumonite soupçonnée, la prise d'ALUNBRIG doit être interrompue et le patient doit être examiné pour détecter d'autres causes symptomatiques (ex. embolie pulmonaire, progression tumorale et pneumonie infectieuse). Ajuster la dose en fonction.

Hypertension :des cas d'hypertension ont été signalés. La tension artérielle doit être régulièrement surveillée durant le traitement à l'ALUNBRIG. L'hypertension doit être traitées conformément aux normes standard de contrôle de la tension artérielle. Surveiller plus fréquemment le rythme cardiaque des patients si l'utilisation concomitante d'un médicament connu pour provoquer une bradycardie ne peut être évitée. Pour les cas d'hypertension grave (≥ Grade 3), interrompre la prise d'ALUNBRIG jusqu'à ce que l'hypertension reviennent au Grade 1 ou au niveau de base. Ajuster la dose en fonction.

Bradycardie :des cas de bradycardie ont été signalés. Procéder avec prudence lors de l'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec d'autres agents connus pour provoquer une bradycardie. Surveiller régulièrement le rythme cardiaque et la tension artérielle. Interrompre le traitement à l'ALUNBRIG en cas de bradycardie symptomatique. Évaluer l'utilisation concomitante de médicaments connus pour provoquer une bradycardie. Après rétablissement, modifier les doses en fonction. En cas de bradycardie engageant le pronostic vital, arrêter définitivement la prise d'ALUNBRIG si aucun médicament concomitant n'est identifié comme facteur contributif, ou en cas de récurrence. Si un médicament concomitant est identifié comme facteur contributif, modifier la dose en fonction.

Troubles visuels :des cas de troubles visuels ont été signalés avec l'ALUNBRIG. Conseiller aux patients de signaler tout symptômes visuels. En cas d'apparition ou d'aggravation de symptômes visuels graves, envisager une évaluation ophtalmologique et une réduction des doses.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK) :des cas d'élévation de la créatine phosphokinase ont été signalés. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou fatigue musculaire. Surveiller régulièrement les niveaux de la CPK pendant le traitement. En fonction de la gravité de l'élévation de la CPK, interrompre le traitement à l'ALUNBRIG et modifier les doses en fonction.

Élévation du taux d'enzymes pancréatiques :des cas d'élévations de l'amylase et de la lipase ont été signalés. Surveiller régulièrement les taux de lipase et d'amylase durant le traitement à l'ALUNBRIG. En fonction de la gravité des anomalies de laboratoires, interrompre la prise d'ALUNBRIG et modifier les doses en fonction.

Hépatotoxicité :des cas d'élévation des enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase) et de la bilirubine ont été signalés. Évaluer la fonction hépatique, y compris l'AST, ALT et la bilirubine totale, avant d'entamer la prise d'ALUNBRIG, puis toutes les deux semaines durant les trois premiers mois de traitement. Procéder ensuite à une surveillance périodique. En fonction de la gravité des anomalies laboratoires, interrompre la prise d'ALUNBRIG et modifier les doses en fonction.

Hyperglycémie :des cas d'élévations du glucose sérique ont été signalés. Évaluer le glucose sérique à jeun avant d'entamer la prise d'ALUNBRIG, puis surveiller de manière périodique. Lancer ou optimiser un/le traitement antihyperglycémique, le cas échéant. Si aucun contrôle hyperglycémique adéquat ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, interrompre la prise d'ALUNBRIG jusqu'à ce qu'un contrôle hyperglycémique adéquat soit obtenu. Après rétablissement, envisager de réduire la dose ou d'arrêter définitivement la prise d'ALUNBRIG.

Interactions médicamenteuses : l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inhibiteurs du CYP3A doit être évitée. Si l'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG de 180 mg à 90 mg, ou de 90 mg à 60 mg. Après l'arrêt de la prise d'un puissant inhibiteur du CYP3A, la prise d'ALUNBRIG peut être redémarrée à la dose qui était tolérée avant de débuter la prise du puissant inhibiteur du CYP3A. L'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A doit être évitée.

Fécondité : conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un contraceptif non-hormonal efficace durant le traitement à l'ALUNBRIG et pendant au moins quatre mois après la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminins en âge de procréer d'utiliser un contraceptif efficace durant le traitement et pendant au moins trois mois après la dernière dose d'ALUNBRIG.

Lactose : ALUNBRIG contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de carence totale en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES
Les réactions indésirables les plus communes (≥25 %) signalées chez les patients traités à l'ALUNBRIG avec le protocole posologique recommandé sont l'élévation du taux d'aspartate aminotransférase (AST), l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, l'anémie, l'élévation du taux de créatine phosphokinase (CPK), la nausée, l'élévation du taux de lipase, la baisse du nombre de lymphocytes, l'élévation du taux d'alanine aminotransférase (ALT), la diarrhée, l'élévation du taux d'amylase, la fatigue, la toux, la céphalée, l'élévation du taux d'alkaline phosphatase, l'hypophosphatémie, l'augmentation du temps de thromboplastine partielle activée (TTPA), les éruptions cutanées, les vomissements, la dyspnée, l'hypertension, la diminution de la numération globulaire, la myalgie et la neuropathie périphérique.

Les réactions indésirables graves les plus communes (≥ 2 %) signalées chez les patients traités à l'ALUNBRIG avec le protocole posologique recommandé, autres que les manifestations liées à la progression des néoplasmes, sont la pneumonite, la pneumonie et la dyspnée.

POPULATIONS SPÉCIFIQUES

Patients âgés : les données limitées relatives à l'innocuité et à la sécurité de l'ALUNBRIG chez les patients de 65 ans et plus suggèrent qu'un ajustement de la posologie n'est pas requis chez les patients âgés. Aucune donnée n'est disponible pour les patients de plus de 85 ans.

Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique de l'ALUNBRIG n'est requis pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classification A Child-Pugh) ou une insuffisance hépatique modérée (classification B Child-Pugh). Une dose initiale réduite (60 mg) à prise quotidienne unique pendant les sept premiers jours, puis de 120 mg à prise quotidienne unique pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique grave (classification C Child-Pugh).

Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique de l'ALUNBRIG n'est requis pour les patients atteints d'une insuffisance rénal légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 30 mL/min). Une dose initiale réduite (60 mg) à prise quotidienne unique pendant les sept premiers jours, puis de 90 mg à prise quotidienne unique est recommandée pour les patients atteints d'une insuffisance rénale grave (eGFR < 30 mL/min). Les patients atteints d'une insuffisance rénale grave doivent être surveillés de près pour détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes respiratoires qui pourraient indiquer une MPI/pneumonite (ex. dyspnée, toux, etc.), tout particulièrement durant la première semaine.

Population pédiatrique : l'innocuité et l'efficacité de l'ALUNBRIG chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée disponible.

INFORMATIONS IMPORTANTES SUR L'INNOCUITÉ (ÉTATS-UNIS)
AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite : des réactions indésirables graves, mettant en jeu le pronostic vital ou mortelles, de nature pulmonaire et évoquant une maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonite, sont survenues avec l'ALUNBRIG. Dans l’essai ALTA (ALTA), une MPI/pneumonite est survenue chez 3,7 % des patients du groupe 90 mg (dose quotidienne unique de 90 mg) et chez 9,1 % des patients du groupe 90→180 mg (dose quotidienne unique de 180 mg après une période préparatoire de sept jours à 90 mg en dose quotidienne unique). Des réactions indésirables évoquant une possible MPI/pneumonite sont survenues précocement (dans un délai de neuf jours après le début de la prise d’ALUNBRIG; délai d’apparition médian de deux jours) chez 6,4 % des patients, avec des réactions de grade 3 ou 4 survenant chez 2,7 % d’entre eux. Surveiller l’apparition ou l’aggravation de symptômes respiratoires (par ex. dyspnée, toux, etc.), en particulier durant la première semaine de prise d’ALUNBRIG. Interrompre la prise d'ALUNBRIG chez les patients présentant des symptômes respiratoires nouveaux ou s'aggravant et les évaluer rapidement pour détecter une MPI/pneumonite ou d'autres causes de symptômes respiratoires (ex. embolie pulmonaire, progression tumorale, et pneumonie infectieuse). Pour une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2, il est possible de reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose, après retour au niveau de base, ou de cesser définitivement l'administration d'ALUNBRIG. Cesser définitivement l'administration d'ALUNBRIG en cas de MPI/pneumonite de grade 3 ou 4, ou de réapparition d’une MPI/pneumonite de grade 1 ou 2.

Hypertension : dans l'essai ALTA, une hypertension a été signalée chez 11 % des patients du groupe ayant reçu 90 mg d'ALUNBRIG et chez 21 % des patients du groupe 90→180 mg. Une hypertension de niveau 3 s'est produite chez 5,9 % des patients au total. Surveiller la tension artérielle avant tout traitement par ALUNBRIG. Surveiller la tension artérielle au bout de 2 semaines, puis au moins une fois par mois au cours du traitement à l'ALUNBRIG. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG en cas d'hypertension de niveau 3 malgré un traitement antihypertenseur optimal. Après résolution ou amélioration jusqu'au grade 1, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Envisager un arrêt définitif du traitement à l'ALUNBRIG en cas d'hypertension de niveau 4 ou de récurrence de l'hypertension de niveau 3. À utiliser avec prudence en cas d'administration d'ALUNBRIG en combinaison avec des agents antihypertenseurs entraînant une bradycardie.

Bradycardie : une bradycardie peut subvenir avec l'ALUNBRIG. Lors de l'essai ALTA, des rythmes cardiaques inférieurs à 50 battements par minute (bpm) se sont produits chez 5,7 % des patients du groupe 90 mg et chez 7,6 % du groupe 90→180 mg. Une bradycardie de niveau 2 s'est produite chez 1 (0,9 %) patient du groupe 90 mg. Surveiller la fréquence cardiaque et la tension artérielle pendant le traitement à l'ALUNBRIG. Surveiller plus fréquemment les patients si l'utilisation concomitante d'un médicament connu pour entraîner une bradycardie ne peut être évitée. En cas de bradycardie symptomatique, interrompre l'administration d'ALUNBRIG et évaluer les médicaments concomitants connus pour entraîner une bradycardie. Si un de ces médicaments est identifié et que son administration est interrompue ou ajustée, reprendre l'administration d'ALUNBRIG au même dosage après la disparition de la bradycardie symptomatique; sinon, réduire la dose d'ALUNBRIG après disparition de la bradycardie symptomatique. Cesser l'administration d'ALUNBRIG en cas de bradycardie potentiellement mortelle si aucun médicament concomitant, contribuant à celle-ci, n'est identifié.

Troubles visuels : durant l'étude ALTA, des réactions indésirables conduisant à des troubles visuels, notamment une vision floue, une diplopie et une acuité visuelle réduite, ont été signalées chez 7,3 % des patients traités par ALUNBRIG du groupe 90 mg et chez 10 % des patients du groupe 90→180 mg. Un œdème maculaire de niveau 3 et une cataracte se sont produits chez un patient du groupe 90→180 mg. Conseiller aux patients de signaler tout symptôme visuel. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG et procéder à une évaluation ophtalmologique des patients présentant des symptômes visuels nouveaux ou s'aggravant, de niveau 2 ou d'une gravité supérieure. Après retour du niveau de gravité 2 ou 3 au niveau 1 ou au niveau de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG en réduisant la dose. Cesser définitivement le traitement à l'ALUNBRIG en cas de troubles visuels de niveau 4.

Élévation de la créatine phosphokinase (CPK) : durant l'étude ALTA, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK) s'est produite chez 27 % des patients recevant de l'ALUNBRIG du groupe 90 mg et chez 48 % des patients du groupe 90→180 mg. L'incidence d'élévation de la CPK de niveau 3-4 était de 2,8 % dans le premier groupe, contre 12 % dans le second. Une réduction de la dose en raison d'une élévation de la CPK a été réalisée chez 1,8 % des patients du groupe 90 mg et chez 4,5 % des patients du groupe 90→180 mg. Conseiller aux patients de signaler toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Surveiller les niveaux de CPK pendant le traitement par ALUNBRIG. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation du taux de CPK de niveau 3 ou 4. Après résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou à un dosage réduit.

Élévation du taux d'enzymes pancréatiques : durant l'essai ALTA, une élévation de l'amylase s'est produite chez 27 % des patients du groupe 90 mg, contre 39 % des patients du groupe 90→180 mg. Une élévation du taux de lipase s'est produite chez 21 % des patients du premier groupe, contre 45 % de ceux du second. Une élévation du taux d'amylase de niveau 3 ou 4 s'est produite chez 3,7 % des patients du premier groupe, contre 2,7 % de ceux du second. Une élévation du taux de lipase de niveau 3 ou 4 s'est produite chez 4,6 % des patients du premier groupe, contre 5,5 % de ceux du second. Surveiller les taux de lipase et d'amylase pendant le traitement par ALUNBRIG. Interrompre l'administration d'ALUNBRIG en cas d'élévation du taux d'enzymes pancréatiques de niveau 3 ou 4. Après résolution ou retour au niveau 1 ou de base, reprendre l'administration d'ALUNBRIG, selon le même dosage ou à un dosage réduit.

Hyperglycémie : durant l'essai ALTA, 43 % des patients ayant reçu de l'ALUNBRIG ont souffert d'une hyperglycémie nouvelle ou s'aggravant. Une hyperglycémie de niveau 3, basée sur une évaluation de laboratoire des niveaux de glycémie à jeun, s'est produite chez 3,7 % des patients. Deux patients sur 20 (10 %) atteints de diabète ou d'intolérance au glucose au niveau de base ont nécessité une administration d'insuline durant le traitement par ALUNBRIG. Évaluer la glycémie à jeun avant l'administration d'ALUNBRIG et la surveiller périodiquement par la suite. Débuter ou optimiser l'administration de médicaments anti-hyperglycémiques, en fonction des besoins. Si un contrôle hyperglycémique approprié ne peut être obtenu avec une gestion médicale optimale, interrompre l'administration d'ALUNBRIG jusqu'à obtention d'un contrôle hyperglycémique approprié, et envisager la réduction du dosage d'ALUNBRIG ou l'arrêt définitif de l'administration d'ALUNBRIG.

Toxicité embryonnaire et fœtale : sur la base de son mécanisme d'action et des résultats obtenus sur des animaux, ALUNBRIG peut nuire au fœtus en cas d'administration à une femme enceinte. Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation d'ALUNBRIG chez la femme enceinte. Informer les femmes enceintes du risque potentiel pour le fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non-hormonal efficace durant le traitement par ALUNBRIG et pendant au moins quatre mois après l'administration de la dose finale. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminins en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins trois mois après l'administration de la dernière dose d'ALUNBRIG.

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Des réactions indésirables graves se sont produites chez 38 % des patients du groupe à 90 mg, contre 40 % de ceux du groupe 90→180 mg. Les réactions indésirables graves les plus courantes étaient la pneumonie (5,5 % du total, 3,7 % dans le groupe 90 mg, contre 7,3 % dans le groupe 90→180 mg) et MPI/pneumonite (4,6 % du total, 1,8 % dans le premier groupe, contre 7,3 % dans le second). Des réactions indésirables mortelles se sont produites chez 3,7 % des patients, sous la forme de pneumonie (2 patients), mort subite, dyspnée, insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire, méningite bactérienne et infection urinaire (1 patient pour chaque cas).

Les réactions indésirables les plus courantes (≥25 %) chez les patients du groupe traité par doses de 90 mg étaient la nausée (33 %), la fatigue (29 %), la céphalée (28 %) et la dyspnée (27 %) ; et la nausée (40 %), la diarrhée (38 %), la fatigue (36 %), la toux (34 %) et la céphalée (27 %) dans le groupe 90→180 mg.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs du CYP3A : éviter l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inhibiteurs du CYP3A. Éviter les pamplemousses et le jus de pamplemousse, susceptibles d'augmenter également les concentrations plasmatiques de brigatinib. Si l’utilisation concomitante d'un puissant inhibiteur du CYP3A ne peut être évitée, réduire la dose d'ALUNBRIG.

Inducteurs du CYP3A : éviter l'utilisation concomitante d'ALUNBRIG avec de puissants inducteurs du CYP3A.

Substrats du CYP3A : l'administration concomitante d'ALUNBRIG avec des substrats du CYP3A, y compris des contraceptifs hormonaux, peut provoquer une réduction des concentrations et une perte d'efficacité des substrats du CYP3A.

UTILISATION CHEZ DES POPULATIONS SPÉCIFIQUES

Grossesse : ALUNBRIG peut nuire au fœtus. Informer les femmes en âge de procréer du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement : il n'existe pas de données relatives à la sécrétion du brigatinib dans le lait maternel, ni à ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. En raison des réactions indésirables potentielles pour le nourrisson allaité, conseiller aux femmes allaitantes de ne pas allaiter durant un traitement par ALUNBRIG.

Femmes et hommes en âge de procréer :

Contraceptionconseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception non hormonal efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins quatre mois après l'administration de la dernière dose. Conseiller aux hommes ayant des partenaires féminins en âge de procréer d'utiliser un moyen de contraception efficace durant un traitement par ALUNBRIG, et pendant au moins trois mois après l'administration de la dernière dose.

Stérilité : ALUNBRIG peut provoquer une réduction de la fertilité chez l'homme.

Utilisation pédiatrique : l'innocuité et l'efficacité de l'ALUNBRIG chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique : les études cliniques sur ALUNBRIG ne comprennent pas un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour permettre de déterminer une éventuelle différence de réponse en comparaison avec des patients plus jeunes. Sur les 222 patients de l'essai ALTA, 19,4 % étaient âgés entre 65 et 74 ans, et 4,1 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Aucune différence cliniquement significative quant à l'innocuité et à l'efficacité n'a été constatée entre les patients ≥ 65 ans et les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique ou rénale : aucun ajustement de la dose n'est recommandé pour les patients présentant une légère insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale légère ou modérée. L'innocuité d'ALUNBRIG chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave, ou d’une insuffisance rénale grave, n'a pas été étudiée.

Retrouvez les informations posologiques complètes de l'ALUNBRIG pour les États-Unis à l'adresse www.ALUNBRIG.com

À propos de Takeda Pharmaceutical Company

Takeda Pharmaceutical Company Limited est une société pharmaceutique internationale axée sur la recherche et le développement, dont la mission est d'améliorer la santé et l'avenir des patients en traduisant la science en médicaments susceptibles de changer la donne. Takeda concentre ses efforts de R&D sur les domaines thérapeutiques de l’oncologie, de la gastroentérologie et des neurosciences, ainsi que sur les vaccins. Takeda réalise ses activités de R&D aussi bien en interne qu'en collaboration avec ses partenaires, en vue de se maintenir à l'avant-garde de l'innovation. Ses produits innovants, notamment en oncologie et en gastroentérologie, ainsi que sa présence sur les marchés émergents, stimulent la croissance de la société. Plus de 30 000 employés de Takeda s’engagent à améliorer la qualité de vie des patients, en travaillant avec nos partenaires du secteur des soins de santé dans plus de 70 pays. Pour de plus amples renseignements, veuillez visiter http://www.takeda.com/news.

Des informations complémentaires à propos de Takeda sont disponibles sur le site de la société à l'adresse www.takeda.com, et des informations supplémentaires sur Takeda Oncology, la marque de l’unité commerciale internationale d’oncologie de Takeda Pharmaceutical Company Limited, sont disponibles sur www.takedaoncology.com.

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