Vaccins Covid : cinq ans d’études EPI-PHARE pour dresser le vrai bilan des vaccins à ARNm
Comme souvent en pharmaco-épidémiologie, le diable se cache dans les détails : type de vaccin, âge, comorbidités, délai après l’injection. Retour sur cinq années de données françaises qui permettent aux professionnels de santé d’argumenter face aux patients.
EPI-PHARE, un observatoire en vie réelle des vaccins anti-Covid
Créé par l’ANSM et la Cnam, EPI-PHARE s’appuie sur le Système national des données de santé (SNDS), les bases VAC-SI (vaccination) et SI-DEP (dépistage), ainsi que sur les données d’hospitalisation (PMSI). Cet accès unique à près de 67 millions d’assurés permet des études de cohorte ou cas-témoins portant sur des dizaines de millions de personnes, avec un suivi à long terme.
Dès 2021, le groupement a été mandaté pour répondre à deux questions structurantes : les vaccins anti-Covid préviennent-ils réellement les formes graves en vie réelle ? Et quels sont les risques d’événements indésirables graves, en particulier cardiaques et neurologiques, associés à la vaccination ?
2021–2022 : efficacité majeure sur les formes graves, premiers signaux cardiaques
Une réduction de plus de 90 % des formes graves chez les plus de 50 ans
En octobre 2021, EPI-PHARE publie deux grandes cohortes portant sur 15,4 millions de personnes de 50 à 74 ans et 7,2 millions de 75 ans et plus, appariant vaccinés et non vaccinés au sein de chaque tranche d’âge.[1] Les résultats sont sans ambiguïté :
– la vaccination complète par Pfizer-BioNTech, Moderna ou AstraZeneca réduit de plus de 90 % le risque d’hospitalisation pour Covid-19 ou de décès au cours d’une hospitalisation Covid ;
– cette efficacité reste élevée jusqu’à quatre à cinq mois de suivi, y compris pendant la montée en puissance du variant Delta.
EPI-PHARE résume alors que « la vaccination est efficace à plus de 90 % pour réduire les formes graves de Covid-19 chez les personnes de plus de 50 ans en France ».[1] Ces données, intégrées par l’ANSM dans son dispositif de surveillance renforcée, ont servi de socle scientifique aux recommandations de primo-vaccination et de rappels chez les plus âgés.[1]
Myocardites et péricardites : un risque rare, précoce et d’évolution le plus souvent favorable
En parallèle, les signaux de myocardites et péricardites post-vaccinales émergent dans la pharmacovigilance internationale. En novembre 2021, EPI-PHARE publie une première étude cas-témoins appariés portant sur tous les cas d’hospitalisation pour myocardite ou péricardite survenus entre le 15 mai et le 31 août 2021 chez les 12–50 ans en France.[2]
L’étude montre un risque accru d’hospitalisation pour myocardite ou péricardite dans les sept jours suivant une injection de vaccin à ARNm (Comirnaty et Spikevax), particulièrement chez les hommes de 12 à 29 ans, avec un excès plus marqué après Spikevax.[2] Les auteurs soulignent cependant que :
– le risque reste peu fréquent rapporté au nombre très élevé de doses administrées ;
– l’évolution clinique est le plus souvent favorable, sans décès rapporté parmi les cas hospitalisés ;
– la myocardite post-vaccinale apparaît moins sévère que certaines myocardites associées à l’infection virale.
La majorité des patients jeunes récupèrent sous traitement standard. Ces données ont conduit à ajuster les recommandations, notamment en privilégiant Pfizer chez les hommes jeunes. [8]
2023 : le syndrome de Guillain-Barré, distinguer ARNm et vaccins à adénovirus
En 2023, EPI-PHARE publie une vaste étude de série de cas autocontrôlée portant sur 2 229 personnes de 12 ans et plus hospitalisées pour un syndrome de Guillain-Barré (SGB) entre décembre 2020 et mai 2022.[3] L’objectif est de quantifier le risque associé aux quatre vaccins utilisés en France (Vaxzevria, Jcovden, Comirnaty, Spikevax) par rapport aux périodes non exposées.
Les résultats sont très contrastés selon la technologie vaccinale :
– un risque accru de SGB est observé dans les 42 jours suivant la première dose de Vaxzevria (6,5 cas excédentaires par million de vaccinés) et la dose unique de Jcovden (5,7 cas par million) ;
– pour les vaccins à ARNm, aucune augmentation significative n’est mise en évidence, à l’exception d’un signal isolé après la deuxième dose de Spikevax chez les 12–49 ans, avec un excès estimé à 2,2 cas par million, bien inférieur à celui observé avec les vaccins à vecteur adénoviral ;
– le risque de SGB est nettement plus élevé après infection par le SARS-CoV-2 : incidence relative 3,8 après un test positif, 7,9 après une hospitalisation pour Covid-19.[3]
Dans son communiqué, EPI-PHARE résume que « les vaccins à ARNm n’augmentent pas le risque de syndrome de Guillain-Barré, à la différence des vaccins à vecteur adénoviral » et que ces résultats « fournissent de nouveaux arguments en faveur de la sécurité de la vaccination contre le Covid-19 telle que recommandée actuellement en France (doses de rappel par vaccins à ARNm) ».[3]
L’analyse sur le syndrome de Guillain-Barré insiste, elle aussi, sur cette dichotomie entre vaccins à adénovirus et vaccins à ARNm, et rappelle que le risque lié à l’infection reste largement supérieur à celui lié à la vaccination.[10]
2024 : troubles menstruels et devenir des myocardites post-vaccinales
Saignements menstruels abondants : un excès de risque limité aux trois premiers mois
En janvier 2024, EPI-PHARE diffuse un rapport et un communiqué consacrés aux saignements menstruels abondants ayant nécessité une prise en charge hospitalière chez les femmes de 15 à 50 ans entre mai 2021 et août 2022.[4] L’étude cas-témoins à partir du SNDS inclut 4 610 cas et 89 375 témoins.
Les résultats montrent que les femmes hospitalisées pour saignements menstruels abondants ont plus souvent reçu leur dernière injection de vaccin à ARNm dans les un à trois mois précédents, avec un odds ratio (OR) ajusté de 1,15 [1,04–1,28] pour cette fenêtre temporelle et de 1,20 [1,07–1,35] en primovaccination.[4],[7] En revanche, aucun excès n’est observé pour les doses de rappel.
EPI-PHARE conclut que « ces résultats apportent la preuve d’un risque accru de saignements menstruels abondants au cours de la période de trois mois suivant la primovaccination par un vaccin à ARNm contre le Covid-19 » mais qu’« aucune augmentation du risque n’a été constatée au-delà de trois mois ni après les doses de rappel ».[4] L’agence souligne que seuls les cas suffisamment sévères pour conduire à l’hôpital sont captés, ce qui suggère un risque probablement plus fréquent mais le plus souvent de gravité modérée.[4],[7]
La synthèse détaillée publiée sur les saignements menstruels abondants insiste sur ces nuances méthodologiques et rappelle que la contraception hormonale, qui tend à réduire les pertes menstruelles, modifie la balance des risques observés.[7]
Myocardites post-vaccinales à 18 mois : un pronostic globalement rassurant
Un second temps fort de 2024 concerne le suivi à 18 mois des patients hospitalisés pour myocardite attribuée à la vaccination ARNm, à l’infection Covid ou à d’autres causes. Publiée dans le JAMA en août 2024, l’étude EPI-PHARE compare la mortalité, les complications cardiovasculaires et les réhospitalisations à distance.[5]
Les résultats montrent que :
– les patients ayant présenté une myocardite après vaccination ARNm ont moins de complications cardiovasculaires à 18 mois (5,7 %) que ceux dont la myocardite est liée au Covid-19 (12,1 %) ou à d’autres étiologies (13,2 %) ;
– la fréquence des examens complémentaires et des traitements cardiaques dans les 18 mois ne diffère pas selon l’étiologie de la myocardite ;
– aucun signal d’aggravation tardive spécifique aux myocardites post-vaccinales n’est mis en évidence.[5]
Ces données confirment que, si les myocardites post-vaccinales restent des effets indésirables à prendre au sérieux, leur pronostic à moyen terme est généralement plus favorable que celui des myocardites liées à l’infection virale, ce qui pèse dans l’évaluation globale du risque.
2025 : mortalité toutes causes à quatre ans et nouvelles populations étudiées
28 millions d’adultes de 18 à 59 ans : pas d’excès de mortalité, au contraire
Le 4 décembre 2025, EPI-PHARE publie sa première analyse de mortalité toutes causes à long terme après vaccination ARNm, portant sur 28 millions de Français âgés de 18 à 59 ans suivis jusqu’à quatre ans après la primovaccination en 2021.[6]
Au total, 98 429 décès (0,4 %) surviennent chez les vaccinés contre 32 662 (0,6 %) chez les non vaccinés. Comparativement aux non vaccinés, les personnes vaccinées présentent :
– un risque de décès pour Covid-19 sévère hospitalisé réduit de 74 % (hazard ratio pondéré wHR 0,26 ; IC95 % 0,22–0,30) ;
– un risque de décès toutes causes réduit de 25 % (wHR 0,75 ; IC95 % 0,75–0,76).[6]
Les auteurs montrent que cette réduction de la mortalité persiste après exclusion des décès pour Covid-19 sévère, ce qui suggère un profil globalement plus favorable des vaccinés, potentiellement lié à des différences de comorbidités, de comportements de santé ou d’accès aux soins.[6] L’étude étant observationnelle, elle ne permet pas d’attribuer entièrement cette baisse de mortalité à la vaccination elle-même, mais elle exclut de manière robuste l’hypothèse d’une surmortalité silencieuse induite par les vaccins à ARNm.
Dans son communiqué, EPI-PHARE rappelle que ces résultats « excluent un risque accru de mortalité toute cause à quatre ans » chez les adultes vaccinés par ARNm et « renforcent le profil de sécurité des vaccins à ARNm largement utilisés dans le monde ».[6]
Grossesse et fœtus : absence de signal sur les malformations majeures
En octobre 2025, une étude EPI-PHARE publiée dans JAMA Network Open s’intéresse à la vaccination ARNm pendant le premier trimestre de grossesse, sur une cohorte nationale de 527 564 naissances.[9] Le taux d’exposition aux vaccins ARNm anti-Covid au premier trimestre est de 24,7 % et l’odds ratio pondéré pour les malformations congénitales majeures est de 0,98 [0,93–1,04], sans différence de prévalence entre enfants exposés et non exposés.[9]
En synthèse, la vaccination ARNm pendant la grossesse n’est associée ni à un excès de mortinaissances ni à une augmentation du risque de malformations majeures, y compris en analysant 75 entités malformatives individuelles.[9] Ces résultats viennent conforter les recommandations vaccinales chez les femmes enceintes, en cohérence avec les données internationales.
Un profil bénéfice/risque globalement favorable des vaccins à ARNm
Pris dans leur ensemble, les travaux d’EPI-PHARE de 2021 à 2025 dressent un panorama cohérent :
– bénéfices : réduction majeure du risque de formes graves et de décès liés au Covid-19 chez les adultes, y compris en vie réelle et dans des contextes de variants ;[1],[6]
– sécurité à long terme : absence de signal de surmortalité toutes causes à quatre ans chez 28 millions d’adultes vaccinés, absence de sur-risque de malformations ou de mortinaissances après vaccination pendant la grossesse ;[6],[9]
– risques rares mais documentés : myocardites et péricardites dans la semaine suivant l’injection, surtout chez les hommes jeunes ; syndrome de Guillain-Barré majoré avec certains vaccins à adénovirus mais non avec les schémas ARNm recommandés ; saignements menstruels abondants plus fréquents dans les trois mois suivant la primovaccination, sans excès au-delà ni après rappel ;[2]–[5],[7],[8],[10]
– comparaison à l’infection : pour les événements cardiaques ou neurologiques (myocardites, Guillain-Barré), le risque lié à l’infection par le SARS-CoV-2 demeure nettement supérieur à celui lié à la vaccination, ce qui doit être intégré dans la balance bénéfice/risque individuelle.[3],[5]
Pour les professionnels de santé, ces résultats offrent un cadre argumentaire solide face aux interrogations persistantes : non, les vaccins à ARNm ne s’accompagnent pas d’une surmortalité différée ; oui, certains effets indésirables rares existent et doivent être clairement expliqués ; oui, la protection contre les formes graves et les décès reste un bénéfice massif, en particulier chez les plus vulnérables.
En pratique, ces données plaident pour une communication transparente avec les patients, qui assume l’existence de risques rares, en les replaçant dans l’ordre de grandeur réel et en les comparant aux risques de la maladie. C’est à cette condition que la confiance vaccinale pourra se reconstruire, loin des polémiques, sur la base de chiffres robustes et de résultats reproductibles.
Repères chiffrés : comparaison des risques et bénéfices
| Événement / bénéfice | Estimation du risque ou de l’effet (EPI-PHARE) | Population / contexte | Comparaison avec l’infection Covid | Commentaire clinique |
|---|---|---|---|---|
| Myocardite / péricardite après vaccin ARNm | Excès de risque concentré dans les 7 jours suivant l’injection, surtout chez les hommes de 12–29 ans ; risque plus marqué avec Spikevax | 12–50 ans, période J 0 à J 7 après injection ARNm | Myocardites également observées après infection, avec des formes souvent plus sévères | Effet indésirable rare, d’évolution le plus souvent favorable sous prise en charge spécialisée |
| Syndrome de Guillain-Barré | 6,5 cas excédentaires par million après Vaxzevria et 5,7 par million après Jcovden ; pas d’excès significatif avec ARNm (signal isolé après 2ᵉ dose Spikevax : 2,2 cas/million) | 12 ans et plus, 42 jours après vaccination | Risque nettement plus élevé après infection : incidence relative 3,8 après test positif et 7,9 après hospitalisation Covid | Confirme la préférence actuelle pour les schémas ARNm en rappels |
| Saignements menstruels abondants | OR ajusté ≈1,15 pour une hospitalisation dans les 1–3 mois suivant la primovaccination ARNm ; pas d’excès après les doses de rappel | Femmes de 15 à 50 ans, hospitalisations pour SMA entre mai 2021 et août 2022 | Non documenté directement dans cette étude ; influence possible de comorbidités gynécologiques associées | Excès limité dans le temps et concentré sur les formes suffisamment sévères pour conduire à l’hôpital |
| Mortalité toutes causes | 0,4 % de décès chez les vaccinés vs 0,6 % chez les non vaccinés ; wHR 0,75, soit une réduction de 25 % du risque | 28 millions de 18–59 ans, suivi médian 45 mois après primovaccination en 2021 | n/a | Exclut un excès de mortalité différée après vaccination ARNm dans cette tranche d’âge |
| Décès Covid sévère | wHR 0,26, soit une réduction de 74 % du risque de décès pour Covid-19 sévère hospitalisé | Même cohorte de 18–59 ans, France entière | n/a | Bénéfice majeur sur le cœur de cible de la vaccination : formes graves et décès |
Références
1. EPI-PHARE. Impact de la vaccination sur le risque de formes graves de Covid-19. 11 octobre 2021. Disponible sur : https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/impact-vaccination-covid-octobre-2021/
2. EPI-PHARE. Myocardite et péricardite après la vaccination Covid-19. 8 novembre 2021. Disponible sur : https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/myocardite-pericardite-vaccination-covid19/
3. EPI-PHARE, ANSM, Cnam. Vaccins Covid-19 et survenue du syndrome de Guillain-Barré – étude de série de cas autocontrôlée. 4–11 octobre 2023. Disponible sur : https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/rapport_guillain-barre/ et https://www.epi-phare.fr/actualites/communique-de-presse-11-10-2023/
4. EPI-PHARE. Vaccins Covid-19 et risque de saignements menstruels abondants. 24 janvier 2024. Disponible sur : https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/vaccins-covid‑saignements-menstruels-vaccine/ et rapport PDF associé.
5. EPI-PHARE. Pronostic à 18 mois des cas de myocardite attribuables à la vaccination ARNm contre la Covid-19, à l’infection par le SARS-CoV-2 ou à d’autres étiologies. Communiqué de presse du 26 août 2024 et article JAMA Network Open. Disponible sur : https://www.epi-phare.fr/actualites/communique-de-presse-26-08-2024/
6. EPI-PHARE. Vaccination par ARNm contre la Covid-19 et mortalité toutes causes à 4 ans chez 28 millions d’individus âgés de 18 à 59 ans. Étude et communiqué du 4 décembre 2025. Disponible sur : https://www.epi-phare.fr/rapports-detudes-et-publications/vaccination-covid19-mortalite/
7. Caducee.net. Vaccins anti-Covid à ARNm et risque d’hospitalisation pour saignements menstruels abondants sont corrélés selon EPI-PHARE. 29 janvier 2024. Disponible sur : https://www.caducee.net/actualite-medicale/16290/vaccins-anti-covid-a-arnm-et-risque-d-hospitalisation-pour-saignements-menstruels-abondants-sont-correles-selon-epi-phare.html
8. Caducee.net. Myocardites et péricardites post-vaccinales : peu fréquentes et d’évolution favorable selon EPI-PHARE. 8 novembre 2021. Disponible sur : https://www.caducee.net/actualite-medicale/15587/myocardites-et-pericardites-post-vaccinales-peu-frequentes-et-d-evolution-favorable-selon-epi-phare.html
9. Caducee.net. Vaccination ARNm pendant la grossesse : aucun excès de mortinaissances ni de malformations, selon EPI-PHARE. 17 octobre 2025. Disponible sur : https://www.caducee.net/actualite-medicale/16675/vaccination-arnm-pendant-la-grossesse-aucun-exces-de-mortinaissances-ni-de-malformations-selon-epi-phare.html
10. Caducee.net. Vaccins Covid-19 et syndrome de Guillain-Barré : le risque évalué en population française. 12 octobre 2023. Disponible sur : https://www.vidal.fr/actualites/30448-vaccins-covid-19-et-syndrome-de-guillain-barre-le-risque-evalue-en-population-francaise.html
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