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Hemlibra® - 1er anticorps monoclonal bispécifique & 1ère forme sous-cutanée hebdomadaire en Hémophilie

illustrationRoche Pharma annonce la publication au Journal officiel du 6 février 2019 de l’agrément aux collectivités ainsi que l’inscription sur la liste en sus et sur celle de rétrocession du traitement de Hemlibra® (emicizumab) pour son indication dans le traitement des patients atteints d’Hémophilie A congénitale ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII de type fort répondeur.

 Hemlibra est le 1er anticorps monoclonal bispécifique & 1ère forme sous-cutanée hebdomadaire en Hémophilie. [2]  Hemlibra® est indiqué en prophylaxie pour prévenir les épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII1. Dans l’hémophilie A, le développement d’anticorps inhibiteurs dirigés contre le FVIII est aujourd’hui la complication la plus sévère du traitement. Cette complication survient chez près de 30 % des patients hémophiles sévères. [3] L’impact est alors important en termes de pronostic vital, fonctionnel et de qualité de vie. En présence d’inhibiteurs, les saignements sont plus difficiles à gérer. A âge égal, les patients avec inhibiteur ont un état articulaire et une qualité de vie inférieurs à ceux des patients sans inhibiteur.2

 

Pour le Professeur Claude Négrier, Chef du Service d’hématologie biologique et d’hémostase clinique des Hospices Civils de Lyon, « La survenue d’anticorps inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII est une complication extrêmement sérieuse chez les hémophiles et qui survient la plupart du temps chez de jeunes enfants. Avec les traitements classiques de tolérance immune, nous arrivons à faire disparaître ces anticorps inhibiteurs dans environ deux tiers des cas, au prix d’un traitement prolongé de plusieurs mois et de plus particulièrement contraignant. Un tiers des patients reste donc sans ressource thérapeutique véritablement efficace pour prévenir les saignements dans la même proportion que le traitement prophylactique chez les patients sans inhibiteurs. En effet, les traitements préventifs des saignements qui pouvaient être envisagés, lourds à mettre en œuvre (injections intraveineuses quotidiennes ou tous les deux jours), avaient des résultats variables qui n’aboutissaient souvent pas à une diminution très significative du nombre de saignements annuels. Ces patients continuaient donc à présenter des saignements répétés et à dégrader leurs articulations. » 

L’hémophilie A est une maladie hémorragique héréditaire rare qui se caractérise par la survenue de saignements suite à un déficit total ou partiel d’un facteur de coagulation : le facteur VIII. [4] A ce jour, la seule prévention efficace contre les atteintes articulaires est la prévention des saignements des articulations par un traitement substitutif par facteur VIII administré par voie intraveineuse. L’engagement de Roche et de ses partenaires dans la recherche pour le développement de nouveaux traitements dans l’hémophilie A n’est pas récent. Il y a plus de 30 ans, les scientifiques du Groupe Roche (Genentech) avaient été parmi les premiers à cloner le facteur VIII pour produire du facteur VIII recombinant .[5]

Fruit de la recherche et du développement de Roche et Chugai, Hemlibra® constitue une nouvelle approche du traitement de l’hémophilie A grâce à un mécanisme d’action original n’induisant pas le développement d’inhibiteur anti-FVIII. C’est un anticorps monoclonal humanisé bispécifique. Il imite la fonction coagulatrice du FVIII en se liant au facteur IXa et au facteur X pour restaurer une hémostase efficace.[6]Hemlibra® n’a pas de relation structurelle ni d’homologie de séquence avec le facteur VIII, ce qui lui permet de ne pas être neutralisé par les inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII.

L’efficacité et la tolérance d’Hemlibra® chez des patients atteints d’hémophilie A ayant développé des inhibiteurs anti-facteur VIII ont été évaluées dans deux études pivots internationales de phase III : HAVEN 1 (étude randomisée multicentrique comparative en ouvert ayant inclus 109 adultes et adolescents âgés d’au moins 12 ans) et HAVEN 2 (étude multicentrique, simple bras menée chez des enfants de moins de 12 ans - 60 patients dans la 2ème analyse intermédiaire datant de mai 2017). Hemlibra® en prophylaxie versus agent bypassant administré à la demande permet2 :

·        une réduction de 87 % du taux de saignements traités annualisé soit, 2,9 saignements traités sousHemlibra® versus 23,3 avec les BPA (Agents ByPAssants) p < 0,0001 ; (critère principal)

·        une réduction supérieure à 80 % des TSA (Taux de Saignement Annualisé) sur l’ensemble des critères secondaires (saignements de toute nature, intra-articulaires traités, spontanés traités et des articulations cibles traités), p ≤ 0,005 pour chaque type de saignement analysé ;  

·        une proportion supérieure de patients n’ayant présenté aucun saignement lors des analyses de chacun des critères de jugement d’efficacité : 62,9 % (n = 22/35) des patients avec emicizumab versus 5,6 % (n = 1/18) avec BPA à la demande (critère secondaire);

Le passage d’un traitement prophylactique par BPA à une prophylaxie par Hemlibra® a permis une réduction de 79 % du taux de saignements traités annualisé (p = 0,0003) et de 77 % du taux de saignements annualisé (p < 0,0001) chez ces patients (critère secondaire). Dans l’étude HAVEN 2 (enfants jusqu’à 12 ans), la proportion de patients n’ayant présenté aucun saignement traité sous Hemlibra® était de 87,0 % (n = 20/23 – données descriptives, mais pas statistiques).

Une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la qualité de vie des patients a été mesurée par les questionnaires Haem- A-QoL et EQ-5D-5L. A la semaine 25, la différence d’utilité entre les deux bras était de moins 0,16 (p=0,0014), soit 2,8 fois la différence minimale cliniquement pertinente (0,07). Ces résultats se traduisent par une amélioration des différents scores, notamment une diminution de la proportion de patients présentant des symptômes douloureux.

Pour le Professeur Claude Négrier, Chef du Service d’hématologie biologique et d’hémostase clinique des Hospices Civils de Lyon : « L’arrivée d’un traitement par injection sous-cutanée hebdomadaire représente aujourd’hui un grand avantage et est perçue comme tel par les malades. Cette administration par voie sous-cutanée est fortement appréciée par les personnes souffrant d’hémophilie avec inhibiteurs, c’est pour eux un changement quasi complet de mode de vie. Ajouté aux résultats très significatifs des études cliniques, ce traitement n’est pas une petite addition thérapeutique, mais un véritable progrès perçu et vécu par nos patients comme un changement radical dans la prise en charge de leur maladie. »

 L’ensemble des effets indésirables est décrit dans le RCP de Hemlibra®. Les effets indésirables les plus graves rapportés au cours des études cliniques sur Hemlibra® ont été la survenue d’épisodes de microangiopathie thrombotique (1,6 %) et d’événements thrombotiques graves (1,1 %), notamment thrombose du sinus caverneux et thrombose des veines superficielles concomitante à une nécrose cutanée. Ces évènements ont été rapportés chez des patients sous prophylaxie par Hemlibra® et recevant une dose cumulée moyenne > 100 U/kg/24h d’aPCC pendant 24h ou plus. Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés chez au moins 10 % des patients ayant reçu au moins une dose d’Hemlibra, ont été les suivants : réactions au site d’injection (19 %), céphalées (15 %) et arthralgies (10 %).

A l’efficacité clinique apportée par Hemlibra®, s’ajoute une facilité d’utilisation liée à une nouvelle voie d’administration, sous-cutanée, et à une fréquence d’administration hebdomadaire

Hemlibra® représente une avancée majeure dans la prise en charge des patients pédiatriques, adolescents ou adultes atteints d’hémophilie A ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII de type fort répondeur. [7]

Dans son avis du 11 Juillet 2018, la Commission de la Transparence considère que c’est un traitement de 1ère intention pour les patients atteints d’hémophilie A congénitale ayant développé un inhibiteur de type fort répondeur pour lesquels une prophylaxie au long cours apparait comme l’option thérapeutique la mieux adaptée.3

Dans cette population de patients forts répondeurs :

-        Hemlibra® représente ainsi une alternative aux agents by-passants (FEIBA et NOVOSEVEN), notamment en cas d’échec de l’ITI,

-        Hemlibra® pourrait également être proposé à certains patients en alternative à l’ITI qui représente actuellement le traitement de 1ère intention quand un inhibiteur vient d’être diagnostiqué. À la différence de l’ITI, HEMLIBRA n’a pas pour objectif d’éradiquer les inhibiteurs. Ainsi l’intérêt de mettre en place une prophylaxie par HEMLIBRA plutôt qu’une ITI doit être évalué au cas par cas, en fonction des chances de succès de l’ITI, du profil du patient et de sa volonté. A ce jour aucune étude n’a comparé ces deux stratégies, notamment en termes d’impact sur le pronostic articulaire.

Hemlibra® n’a pas été évalué chez les patients faibles répondeurs ni chez les patients en cours d’ITI. Il n’y a par ailleurs aucune donnée clinique justifiant l’utilisation d’Hemlibra® chez des patients mis en tolérance immune et sous prophylaxie efficace par FVIII.

Ø  SMR important en prophylaxie des épisodes hémorragiques uniquement chez les patients atteints d’hémophilie A congénitale ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII de type fort répondeur

Ø  ASMR II par rapport aux agents by-passants (FEIBA® et NOVOSEVEN®) dans la prise en charge des patients atteints d’hémophilie A congénitale ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII de type fort répondeur.

Hemlibra® a obtenu une autorisation de mise sur le marché européen le 23 février 2018 et était disponible en France dans le cadre post autorisation temporaire d’utilisation de cohorte (octroyée par l’ANSM le 19 février 2018).

Hemlibra® est inscrit sur la Liste I - Médicament soumis à prescription hospitalière. Sa prescription est réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladie du sang. Il est agréé aux collectivités et inscrit sur la liste en sus et sur celle de rétrocession du traitement pour son indication dans le traitement des patients atteints d’Hémophilie A congénitale ayant développé un inhibiteur anti-facteur VIII de type fort répondeur. Hemlibra® est disponible en flacons de 30mg, 60mg, 105mg et 150 mg.

Hemlibra® fait l’objet de mesures additionnelles de réduction du risque[8]. Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté 9.

Le 6 février 2019, Roche a annoncé avoir rejoint le programme d’aide humanitaire de la  World Federation of Hemophilia (WFH) qui soutient les personnes atteintes hémorragiques héréditaires des troubles dans les pays en développement. Roche s’est engagé à fournir gratuitement d’ici 5 ans un traitement prophylactique avec Hemlibra® pour 1 000 personnes atteintes d’hémophilie A dans les pays en développement. [9]

 

Références


[1] https://www.fdanews.com/articles/173065-fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-roches-ace910


[1] https://www.fdanews.com/articles/173065-fda-grants-breakthrough-therapy-designation-to-roches-ace910

[2] Résumé des Caractéristiques du Produit Hemlibra®.

[3] Avis de la commission de la Transparence – 11 juillet 2018

[4] Schved et al. Hémophilie : physiopathologie et bases moléculaires. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Hématologie, 13-021-B-10, 2008.

[5] Genentech. Cutter To Receive Factor VIII License From Genentech. Données accessibles sur le site Genentech à l’adresse : https://www.gene.com/media/press-releases/4724/1984-09-11/cutter-to-receive-factor-viii-license-fr ; accédé le 19/11/2018.

[6] Sampei Z et al. Identification and Multidimensional Optimization of an Asymmetric Bispecific IgG Antibody Mimicking the Function of Factor VIII Cofactor Activity. PLoS One. 2013;8(2):e57479

[7] Mahlangu J. Bispecific Antibody Emicizumab for Haemophilia A : A Breakthrough for Patients with Inhibitors. BioDrugs. 2018;32(6):561-570.

[8] https://professionnels.roche.fr/fr_fr/plan-de-gestion-des-risques.html

[9] https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2019-02-06.htm

9 pgr.roche.fr

 

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