Un nouvel enzyme cible pour lutter contre Mycobacterium tuberculosis

Des chercheurs américains viennent de montrer que l'isocitrate lyase est un enzyme bactérien indispensable pour la persistance de M. tuberculosis à l'état latent. Le développement d'inhibiteurs spécifiques de cet enzyme devrait faciliter le traitement des tuberculose-infections.

Une équipe de plusieurs chercheurs de la Washington University School of Medicine (St Louis), de l'Albert Einstein College of Medicine (New York) de l'Université Rockefeller (New York) et de la Texas A&M University ont identifié un enzyme clé dans le processus de persistance de l'infection à M. tuberculosis. Leurs travaux de McKinney et al. sont publiés dans le dernier numéro de la revue Nature.

La lutte contre la tuberculose reste un enjeu majeur de santé publique. Le Dr W. Bishai (Johns Hopkins University, Baltimore) rappelle dans un éditorial qu'une personne sur trois dans le monde présente une tuberculose-infection qui évoluera dans 5 à 10 % des cas vers une tuberculose maladie. Néanmoins, l'absence d'évolution thérapeutique déterminante depuis les années 60 et l'émergence de souches multirésistantes constituent un handicap majeur pour la lutte contre la tuberculose.

McKinney et al. ont démontré qu'une voie métabolique nommée "glyoxylate shunt" était nécessaire à la persistance de M. tuberculosis chez la souris. Cette persistance est facilitée par l'isocitrate lyase (ICL), un enzyme du "glyoxylate shunt" indispensable au métabolisme des acides gras chez M. tuberculosis.

Selon les chercheurs, "La disruption (inactivation) du gène icl a atténué la persistance bactérienne et la virulence chez des souris immunocompétentes, sans affecter la croissance bactérienne durant la première phase de l'infection".

Les résultats montrent également que l'expression de l'ICL est augmentée par l'activation des macrophages infectés par M. tuberculosis, ce qui indique que le métabolisme bactérien est influencé par la réponse immunitaire de l'hôte.

Dans une optique thérapeutique, l'inhibition de l'ICL (qui ne connaît pas d'équivalent chez l'homme) paraît prometteuse. A ce sujet, la résolution de la structure tridimensionnelle de l'ICL a été rapportée ce mois-ci dans Nature Structural Biology. Plusieurs inhibiteurs ont été identifiés et sont en cours d'évaluation.

Source : Nature 2000;406:735-738, 683-685

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