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L’Emergence du virus EBOLA chez l’homme : un long processus pas totalement élucidé

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Auteur : Eric LEROY, 25 impasse de Ginestous 31200 Toulouse. E-mail : eric.leroy@ird.fr

Ce texte sera présenté à l'académie de médecine le 19 mai 2015 à 14h30

Résumé

Le virus Ebola cause régulièrement depuis 1976 des petites épidémies meurtrières généralement maitrisées en quelques mois. Alors que seule l’Afrique Centrale en avait été victime jusqu’alors, une épidémie à virus Ebola d’une ampleur extraordinaire embrase dramatiquement plusieurs pays d’Afrique de l’Ouest depuis le mois de décembre 2013 principalement en raison des défaillances majeures dans la mise en œuvre des mesures visant à empêcher les transmissions interhumaines du virus.

Après une période d’incubation d’environ une semaine, la maladie se manifeste par l’apparition soudaine d’une forte fièvre aboutissant in fine à des hémorragies multiples puis à la défaillance généralisée des organes. Plusieurs espèces de chauves-souris seraient les principaux réservoirs du virus Ebola. La contamination de l’homme se produirait soit directement auprès des chauves-souris, largement consommées par les populations locales, soit par l’intermédiaire d’espèces animales sensibles au virus, telles que les chimpanzés et les gorilles. A côté de ce "cycle naturel", un "cycle épidémique" impliquant des espèces animales domestiques vivant dans les villages tels que les chiens ou les porcs, tend désormais à être sérieusement avancée.

Ainsi, en fonction des animaux impliqués et de la forme clinique des infections développées, les modalités de la contamination de l’homme peuvent être multiples et sont donc encore largement méconnues. Dans un tel contexte, tous les efforts qui pourront être déployés pour percer le mystère de l’émergence du virus Ebola chez l’homme et clarifier les modalités de la transmission du virus, permettront peut-être de prédire voire d’anticiper l’apparition des épidémies. L’objectif de cette revue est de dresser un état des lieux exhaustif de l’écologie du virus Ebola et de mettre en lumière les évènements qui gouvernent la transmission du virus à l’homme tout en précisant les points encore nombreux qui demeurent non élucidés.

Introduction

Une terrible et dramatique épidémie à virus Ebola (EBOV), d’une ampleur extraordinaire, sévit pour la première fois en Afrique de l’Ouest depuis le mois de décembre 2013 [1, 2]. Les analyses phylogénétiques ont identifié une souche virale similaire à celles responsables des épidémies qui ont sévi en Afrique Centrale depuis 1976, date de la découverte du virus Ebola [2, 3].

Apparue d’abord en Guinée Conakry, elle s’est propagée ensuite au Liberia, en Sierra Leone, puis au Nigeria. Alors que l’épidémie continue de se propager sans baisser de rythme et que de nombreux cas apparaissent chaque jour dans les pays touchés, l’OMS recense au 25/10/2014 un total de 12 164 cas dont 4439 décès, soit près de quatre fois plus que le nombre total de cas enregistrés au cours de toutes les épidémies survenues depuis 1976. Le nombre impressionnant de cas et de décès, qui est malheureusement loin d’être définitif, a contraint l’OMS a déclarer au mois d’août 2014 que la flambée épidémique à virus Ebola en Afrique de l’Ouest représentait "une urgence de santé publique de portée internationale et un risque de santé publique majeur pour les autres états" [4]. Et la situation ne fait qu’empirer. L’OMS a annoncé au mois d’octobre 2014 que cette épidémie représente désormais la plus grave crise sanitaire planétaire des 30 dernières années. La nouvelle dimension atteinte par cette épidémie d’Ebola bouleverse tous les paradigmes [5].

Minimisée et négligée par certains pendant près de 30 ans, principalement parce qu’elle ne faisait "pas assez de victimes", qu’elle ne touchait que des petits villages inconnus et perdus au cœur des forêts tropicales africaines et que son impact en santé publique était jugé ridicule comparé à d’autres maladies infectieuses comme le SIDA, le paludisme ou le choléra, la terrifiante épidémie qui sévit actuellement en Afrique de l’Ouest va indéniablement modifier les approches scientifique, sanitaire et politique de cette maladie voire des maladies infectieuses émergentes de manière générale. En effet, une crise sanitaire d’origine infectieuse doit certes être combattue dans l’urgence mais elle doit également être pensée et prédite sur la base de signes avant-coureurs réels comme c’est le cas du virus Ebola grâce aux enseignements qui auraient pu être déduits des épidémies précédentes. Car même si un processus d’émergence d’un virus est long et progressif, il peut déraper et s’emballer à tout moment, comme ce fut le cas du VIH SIDA et comme c’est le cas aujourd’hui du virus Ebola.

Cette revue a pour objectif de porter un éclairage sur le phénomène "Ebola" et de faire une synthèse des évènements qui ont conduit à la crise sanitaire actuelle depuis la première identification du virus en 1976. Cette revue dressera un état des lieux exhaustif de l’écologie du virus Ebola et insistera sur les différentes étapes et modalités de la circulation du virus qui l’a conduit de son hôte naturel, le réservoir animal, à l’Homme. 

Quelques informations préalables indispensables

Le virus Ebola appartient à la famille virale des Filoviridae qui, avec les Rhabdoviridae (contenant par exemple le virus de la Rage), les Paramyxoviridae (contenant par exemple les virus de la Rougeole et des oreillons) et les Bornaviridae, forment l'ordre des Mononegavirales, un groupe de virus possédant pour génome un seul brin d’ARN, linéaire, non segmenté et de polarité négative [6]. Les particules des virus appartenant à la famille des Filoviridae se présentent sous la forme caractéristique de filament, unique dans le monde de la virologie, d’environ 80 nm de diamètre et d’une longueur variant de quelques dizaines de nanomètres à 10-15 mm (Figure 1). D’autres formes peuvent être également parfois rencontrées principalement en culture cellulaire (Figure 1). Le génome comprend environ 19 000 nucléotides transcrits en sept ARN messagers codant sept protéines structurales  (3’leader, nucléoprotéine (NP), protéine virale (VP) 35, VP40, glycoprotéine (GP), VP30, VP24, et l’ARN polymérase (L) – 5’ trailer). La partie centrale du virion est occupée par un complexe ribonucléoprotéique (RNP) qui est constitué du brin d’ARN entouré par la NP elle-même liée aux protéines de matrice VP30 et VP35 et à l’ARN polymérase. L’enveloppe du virus est exclusivement constituée de la GP organisée en trimères.

La famille des Filoviridae contiennent trois genres distincts, Ebolavirus et Marburgvirus, tous deux associés à des épidémies meurtrières de fièvre hémorragique, et Cuevavirus, tout récemment identifié mais jamais détecté chez l’homme [7, 8]. Le genre Ebolavirus est lui-même subdivisé en cinq espèces virales, ne contenant chacune qu’un seul virus, associées chacune à un taux de létalité et à une localisation géographie plus ou moins spécifiques: L’espèce Zaïre ebolavirus, contenant le virus Ebola, sévit essentiellement en Afrique Centrale, désormais également en Afrique de l’Ouest, et est associé à un taux de mortalité d’environ 80% ; L’espèce Sudan ebolavirus, contenant le virus Soudan, sévit dans les régions australes de l’Afrique et est associé à un taux de mortalité d’environ 50% [9-11]; L’espèce Bundigunyo ebolavirus, contenant le virus Bundigunyo, a été responsable de deux épidémies en Ouganda et en RDC, et est caractérisé par un taux de mortalité de 25% [12]; L’espèce Taï Forest ebolavirus, contenant le virus Taï Forest, n’a fait qu’un seul cas en 1995 en Côte d’Ivoire [13, 14]; enfin l’espèce Reston ebolavirus, qui n’existe qu’en Asie, contenant le virus Reston, pathogène pour le singe macaque et le porc, pour lequel aucun cas n’a été détecté chez l’homme [15, 16].

En conséquence, malgré la légère confusion taxonomique entre les noms des virus et ceux des espèces virales, le virus Ebola, dont il sera question tout au long de ce document, ne correspond qu’à l’espèce Zaïre ebolavirus.

La découverte du virus Ebola et ses manifestations ultérieures

Le virus Ebola a été identifié pour la première fois le 1 septembre 1976 dans le nord-est du Zaïre, désormais dénommé République Démocratique du Congo (RDC), lorsqu’il a été isolé chez plusieurs malades d’une épidémie qui fit 318 cas dont 284 morts [17]. La dénomination d’Ebola fut attribuée en référence à la rivière du même nom qui coule près du village Yambuku, épicentre de cette épidémie. Après un silence épidémiologique d’une vingtaine d’années au cours de laquelle aucun cas ne fut répertorié, le virus Ebola réapparut et fut responsable de quatre épidémies successives entre 1995 et 1997 (Figure 2). Cependant, malgré ces signaux, aussi forts que prédictifs, le feu médiatique et scientifique s’éteignit aussi rapidement qu’il ne s’était allumé. Le virus Ebola fit d’abord 256 victimes parmi 315 malades dans la ville de Kikwit et ses environs dans le sud-ouest de la RDC en 1995 [18]. Parallèlement, il tua quelques dizaines d’orpailleurs dans la zone de Mékouka au nord-est du Gabon où il récidiva quelques mois plus tard et un peu plus à l’Est sous la forme de deux épidémies rapprochées : la première au début de 1996 dans le village de Mayibout pour laquelle la majorité des 37 patients dont 21 décès étaient des enfants qui avaient participé au dépeçage d’un chimpanzé trouvé mort dans la forêt ; la deuxième plus vers le sud dans la région de Booué entre octobre 1996 et mars 1997 [19]. Cette dernière épidémie, qui compta 60 cas dont 45 décès, généra pour la première fois un foyer secondaire de 15 cas dont 11 décès dans la capitale Libreville, et un cas en Afrique du sud, une infirmière contaminée par un patient gabonais en provenance de Libreville.

Après de nouvelles années de répit, le virus Ebola surgit de nouveau en 2001. Tout d’abord, il causa quatre épidémies dans une seule petite région frontalière du Gabon et du Congo qui aboutirent à 312 victimes dont 263 décès entre 2001 et 2005 [20-23]. A cette même période, le virus Ebola contamina également les gorilles et les chimpanzés et provoqua des épidémies mortelles qui décimèrent environ 80% des populations qui peuplaient la région frontalière du nord-est du Gabon et du nord-ouest du Congo [21, 24, 25] ! Le virus Ebola tua de nouveau 187 personnes sur 264 en 2007 puis 15 parmi 32 autres personnes en 2008 dans une zone située autour du village de Luebo dans la province du Kasaï occidental en RDC [26]. Enfin, tout récemment le virus Ebola causa une nouvelle épidémie en RDC, heureusement rapidement contrôlée, qui aboutit à 70 cas dont 42 décès entre juillet et octobre 2014 [27].

Enfin, le virus Ebola surgit dans une partie du continent africain encore indemne, en Afrique de l’Ouest, et réussit à générer un chaos sanitaire caractérisé par 17 942 cas dont 6388 décès au 10 décembre 2014 (Figure 2). 

A la source du virus Ebola, le réservoir animal

Essayons maintenant de nous pencher sur la cachette du virus Ebola, scientifiquement appelé réservoir. Comme tous les virus, Ebola ne peut pas se développer seul, il doit nécessairement utiliser la machinerie cellulaire d’un organisme, végétal ou animal, pour pouvoir se multiplier. N’étant pas adapté à l’homme, il est hébergé à l’intérieur d’un autre être vivant, longtemps resté inconnu et qui, encore aujourd’hui, n’est pas définitivement identifié. L’homme n’est en effet qu’un hôte accidentel qui se contamine lorsqu’il est en contact avec l’animal réservoir infecté. Depuis la première épidémie en 1976, les scientifiques ont tenté, dans plusieurs pays d’Afrique Centrale, d’identifier cet animal ou végétal mystérieux capable de vivre harmonieusement avec Ebola ; il était même devenu un véritable fantasme pour l’homme.

Entre 1976 et 1997, de grandes quantités d’animaux, généralement capturés autour des foyers épidémiques, ont été sacrifiés pour cette fameuse quête. Au total, près de 7000 animaux vertébrés appartenant à de nombreuses espèces (singes, rongeurs sauvages, écureuils, chauves-souris, antilopes, porcs épics, potamochères, cochons domestiques, oiseaux, amphibiens, reptiles …) et invertébrés (moustiques, punaises, puces, tiques, poux …) ont été capturés près des habitations des malades lors des épidémies. Après de multiples études menées en RDC, au Soudan, en République centrafricaine, au Gabon et en Côte d’Ivoire, les tentatives d’isolement et de détection d’anticorps spécifiques se révélèrent toutes infructueuses [17, 28-32]. A partir de 1998, les techniques de détection se sont considérablement améliorées avec l’introduction des outils de biologie moléculaire basés principalement sur la Polymerase Chain Reaction (PCR). Ainsi, de petites séquences génomiques du virus Ebola ont pu être amplifiées par PCR à partir des organes de six souris et d’une musaraigne [33]. Malheureusement, ces résultats n’ont pas été confirmés et aucune conclusion n'a pu être déduite. De même, les tentatives d’inoculations expérimentales de rongeurs, chauves-souris, oiseaux, reptiles, mollusques, arthropodes et de plantes ont toutes échoué. Toutefois, certaines chauves-souris appartenant aux genres Epomophorus et Tadarida ont développé une virémie transitoire d’environ quatre semaines, mais là encore, aucune preuve concluante sur le rôle des chauves-souris comme hôtes naturels du virus Ebola [34].

Le réservoir du virus Ebola a finalement pu être démasqué récemment. A la faveur des épidémies survenues entre 2001 et 2003 au Gabon, de nouvelles collectes ont été effectuées dans les zones atteintes par les épidémies. Les captures d’animaux se sont déroulées dans un rayon d’une dizaine de kilomètres autour des carcasses de gorilles et de chimpanzés infectées quelques jours seulement après leur découverte. Au total, 1030 animaux ont été analysés. Des IgG anti-ebola ont été détectées dans le sérum de 16 chauves-souris dont 4 de l’espèce Hypsignathus monstrosus, 8 de l’espèce Epomops franqueti et 4 de l’espèce Myonycteris torquata. De même, des séquences nucléotidiques virales d’Ebola ont été détectées dans les organes de 13 chauves-souris dont 3 spécimens de l’espèce Hypsignathus monstrosus, 5 de l’espèce Epomops franqueti et 5 de l’espèce Myonycteris torquata [35]. Ces résultats ont par la suite été confirmés par des enquêtes de séroprévalence menées sur 2147 animaux capturés au Gabon et au Congo Brazzaville entre 2003 et 2007 [36]. Des taux élevés et constants ont été obtenus tout au long des quatre années d’études chez les trois espèces, Hypsignathus monstrosus (7%), Epomops franqueti (4%) et Myonycteris torquata (3%).

Même si ces travaux n’ont pu aboutir à l’isolement du virus, les résultats obtenus indiquent qu’au moins trois espèces de chauves-souris frugivores représenteraient le réservoir du virus Ebola. Ces résultats complètent certains indices épidémiologiques recueillis lors des épidémies antérieures évoquant un lien entre l’apparition d’épidémie et la présence de chauves-souris, concordent avec les aires de vie de ces espèces qui s’étendent sur toutes les régions forestières de l’Afrique, du sud du Sénégal au nord de l’Afrique du Sud et à l’Est de la RDC en passant par tous les pays longeant l’Océan Atlantique et confirment enfin les études ayant mis en évidence une virémie transitoire chez certaines espèces de chauves-souris après infection expérimentale. Enfin, il est intéressant de constater que d’autres membres de la famille des Filoviridae ont pu être également détectés chez plusieurs espèces de chauves-souris, le virus de Marburg chez l’espèce Rousettus aegyptiacus d’où il a d’ailleurs pu être isolé, et le virus Lloviu chez plusieurs espèces de Miniopterus [37-40]. De même, plusieurs virus appartenant à deux familles très proches des Filoviridae, les Paramyxoviridae (virus Hendra et Nipah) et les Rhabdoviridae (virus de la rage) ont pour réservoirs naturels certaines espèces de chauves-souris frugivores.

L’ensemble de ces résultats et de ces informations pointent certaines espèces de chauves-souris frugivores comme réservoirs probables des filovirus en général et du virus Ebola en particulier.

La circulation du virus Ebola dans la faune : une stratégie gagnante ?

Lors des épisodes épidémiques survenus au Gabon et au Congo entre 2001 et 2005, de nombreux animaux morts ont été retrouvés dans la forêt des régions affectées [21, 41]. Au total, 44 carcasses ont été découvertes, autopsiées, prélevées puis analysées entre 2001 et 2005. Sur ces 44 carcasses, 16 animaux (12 gorilles, 3 chimpanzés et 1 céphalophe) se sont révélés positifs, ce qui indique que ces animaux ont été naturellement infectés par le virus Ebola et qu’ils ont développé une infection probablement rapidement létale. Entre 2001 et 2003, une cinquantaine de carcasses de gorilles, 15 carcasses de chimpanzés et 14 carcasses de céphalophes ont été retrouvées et/ou signalées par les villageois dans la zone d’épidémie du Gabon et du Congo. Sachant qu’une carcasse disparaît complètement en moins de trois semaines en forêt tropicale, et que ces carcasses ont été découvertes à moins de 3-4 heures de marche des villages, il est probable que plusieurs centaines voire des milliers d’animaux ont péri pendant ces deux années dans l’ensemble de la région frontalière du nord-est du Gabon et du Congo. Par ailleurs, les calculs d’indices de présence des animaux (excréments, empreintes de pattes, végétaux brisés par le passage des animaux, présence de nids ...) ont révélé une hausse importante de la mortalité chez certaines espèces animales pendant les épidémies humaines. Les populations de gorilles et de céphalophes auraient ainsi chuté de 50 % entre 2002 et 2003 et celles de chimpanzés de 88 % [24, 25, 42]. Ces études démontrent dans leur ensemble que le virus Ebola se manifeste chez ces populations animales sous la forme de grandes épidémies meurtrières très localisées qui auraient été en grande partie responsables du déclin rapide et massif des populations de gorilles et de chimpanzés dans la région du nord-est du Gabon et du nord-ouest du Congo.

Les résultats obtenus à partir des carcasses animales indiquent également que les grands singes des forêts d’Afrique Centrale seraient fréquemment exposés au virus Ebola. Une enquête sérologique menée sur 790 prélèvements issus d’une vingtaine d’espèces de primates du Cameroun, du Gabon et de République du Congo confirme ces observations [43]. Cette étude montre que 12,9% des chimpanzés sauvages de ces trois pays possèdent des IgG anti-EBOV, certains des échantillons positifs ayant été prélevés avant les premières épidémies dans ces régions. Ces résultats suggèrent que ces animaux sont régulièrement en contact avec l’animal réservoir du virus, que certains d’entre eux développent des infections non létales et que le virus Ebola est vraisemblablement présent depuis très longtemps dans le bloc forestier d’Afrique Centrale. La présence d’anticorps spécifiques anti-EBOV chez d’autres espèces de primates (5 drills sur 34, 1 babouin sur 25, 1 mandrill sur 296 et 1 cercopithèque sur 107) suggère que la circulation du virus pourrait être beaucoup plus complexe que le simple passage du réservoir aux gorilles et aux chimpanzés. L’existence de plusieurs espèces réservoirs et la possibilité que d’autres espèces animales soient sensibles au virus et susceptibles de participer à la propagation du cycle naturel du virus dans la nature ne sont donc pas à exclure [44].

Dernière étape : la transmission à l'homme

Dans la plupart des épidémies, la source de contamination de la première personne identifiée comme infectée (cas primaire) n’est pas connue. C’est le cas pour toutes les épidémies de la période 1976-1979, des épidémies de Mékouka (Gabon) en 1995, de Booué (Gabon) en 1996, et de Kikwit (RDC) en 1995.

Deux modes de contamination de l’homme sont proposés aujourd’hui (Figure 3): (i) une contamination indirecte par l’intermédiaire d’espèces animales sensibles au virus;  (ii) une contamination directe auprès du réservoir.

Un mode avéré, la contamination indirecte

Plusieurs études ont montré que la contamination de l’homme s’est parfois produite lors de la manipulation de carcasses infectées de gorilles, chimpanzés et de céphalophes [21, 41]. A titre d’exemple, des carcasses de gorilles seraient à l’origine des chaînes de Olloba 2001, Grand Etoumbi 2002, Entsiami 2002 et Yembelengoye 2002. Des carcasses de chimpanzés seraient à l’origine des chaînes d’Etakangaye 2001 et Olloba 2002. Enfin, des carcasses de céphalophes seraient à l’origine des chaînes de Mendemba 2001, Ekata 2001 et Mvoula 2003. Ainsi, l’infection des grands singes par le virus Ebola, rapidement mortelle, laisse des carcasses infectées au contact desquelles les humains, généralement des chasseurs, contractent le virus. Les grands singes se contamineraient eux-mêmes probablement directement auprès des chauves-souris, en particulier lorsque les animaux de ces espèces animales consomment en même temps les fruits d’un même arbre.

Afin de d’élucider les modes de contamination des grands singes, des échantillons biologiques (muscle, peau ou organes) ont été systématiquement prélevés sur les carcasses de gorilles et de chimpanzés, puis la partie codante de la GP (gène le plus variable) caractérisée [45]. Ces analyses ont mis en évidence une séquence virale différente pour chaque carcasse. Des séquences virales différentes ont même été obtenues à partir de deux gorilles morts découverts à quelques mètres l’un de l’autre. Cette diversité génétique des souches virales observées chez les carcasses d’animaux morts exclut par conséquent une transmission du virus d’un individu à l’autre et suggère au contraire que l’infection des grands singes résulterait de contaminations simultanées mais indépendantes à partir de sources animales distinctes, probablement le réservoir naturel du virus Ebola [21, 45].

Comment les grands singes peuvent-ils se contaminer ? Les épidémies survenant la plupart du temps à la fin des saisons sèches, le passage du virus du réservoir aux grands singes peut s’accomplir à la faveur de conditions environnementales particulières. En effet, les enquêtes épidémiologiques menées à cette période ont montré que les mortalités des grands singes surviennent principalement à la fin des saisons sèches, à une période de l’année où les ressources alimentaires se raréfient [21, 41]. L’appauvrissement en ressources alimentaires augmenterait la fréquence de la consommation simultanée de mêmes fruits par les chauves-souris et les grands singes. Ces rassemblements augmenteraient alors la probabilité de contact entre ces deux espèces. De plus, un certain nombre d’évènements comportementaux et physiologiques se produisent chez les espèces de chauves-souris incriminées pendant cette période, tels que les compétitions entre mâles, et les mises bas groupées des femelles. Ces évènements participeraient à modifier la nature des réponses immunitaires, propices à la reprise de la réplication virale dans les organes voire à l’apparition de virus dans la circulation sanguine. La contamination des grands singes interviendrait alors à la faveur de contacts sanguins directs avec le sang ou les tissus placentaires des femelles chauves-souris au moment de la parturition [46], ou alors dans une moindre mesure avec la salive, l’urine ou les fecès.

 

Un mode fortement suspecté mais non démontré, la contamination directe auprès du réservoir

Bien que la contamination directe des chauves-souris à l’homme n’ait jamais pu être prouvée de manière formelle, une étude, menée au cours de l’épidémie d’Ebola de 2007 en RDC, a mis en évidence pour la première fois un lien entre les chauves-souris et l’apparition d’une épidémie d’Ebola [47]. Les investigations épidémiologiques et écologiques ont en effet montré que l’épidémie était associée à l’arrivée massive de grandes colonies de chauves-souris près des villages touchés. Au cours d’une migration nord-sud, ces chauves-souris ont séjourné près des villages pendant environ deux mois, période pendant laquelle elles étaient massivement chassées et consommées par les villageois. La contamination se serait produite lors de la manipulation des animaux morts couverts de sang ou lors du dépeçage (Figure 3).

Dans l’espoir d’obtenir des informations sur l’implication des chauves-souris dans la propagation et le maintien du virus au sein de l’écosystème, la circulation du virus dans les populations humaines a été évaluée. Pour cela, les IgG anti-EBOV ont été recherchés à partir d’un échantillonnage stratifié par province [48]. Les populations d’étude ont été sélectionnées dans chaque province par sondage aléatoire des villages de moins de 500 habitants de manière à cibler préférentiellement les populations rurales. Au total, 4358 personnes ont été prélevées. De manière surprenante, près de 15% des personnes testées présentaient des IgG anti-EBOV. Cette prévalence atteint même 20% dans les régions forestières comparativement aux régions savanicoles où la prévalence n’est que de 3%. Ces résultats ont été confirmés par western-blot et, chez certaines personnes IgG , par la mise en évidence d’une mémoire cellulaire spécifique exprimée par une augmentation significative des lymphocytes T CD3 CD8 IFNg à J2 et/ou J3 après la stimulation, comparativement à des personnes IgG négatives.

Ces résultats font état de prévalences étonnamment très élevées non compatibles avec les modes d’apparition du virus Ebola chez l’homme au Gabon tels qu’un faible nombre d’épidémies (4), des épidémies de faible envergure (moins de 100 cas), et une létalité élevée (80%) qui laissent peu de survivants après chaque épidémie. Ces taux élevés excluent donc l’hypothèse selon laquelle ces personnes IgG seraient des survivants d’une infection par le virus Ebola [48]. Dans l’ensemble, ces résultats émettent au contraire l’hypothèse d’une exposition permanente au virus et l’existence de contacts fréquents entre les populations humaines et les sources animales. Les taux élevés suggèrent donc que ces sources animales sont probablement des animaux vivant en très grand nombre, pointant les chauves-souris comme candidats plausibles et excluant les grands singes et autres mammifères terrestres. Les contacts entre les habitants des villages et les chauves-souris se manifestent généralement lors de la consommation de fruits souillés par la salive ou par l’urine des chauves-souris qui peuplent par milliers voire par millions ces régions. Le développement des réponses IgG spécifiques pourrait alors résulter d’une infection rapidement avortée ou d’une simple stimulation antigénique par des particules virales non infectieuses. Bien que peu probable, l’hypothèse de la présence de souches virales non pathogènes hébergées chez les chauves-souris n’est pas à exclure.

Bien qu’exceptionnelle par son ampleur et sa dispersion géographique, l’apparition d’une épidémie d’Ebola en Afrique de l’Ouest ne surprend pourtant pas. A la faveur de conditions favorables, la sortie du virus de son hôte naturel est susceptible de se produire à n’importe quel endroit dans ces régions. La transmission à l’homme survient le plus souvent lors du dépeçage de ces animaux qui sont largement consommés par les populations peuplant ces régions.

Les facteurs qui gouvernent la transmission du virus à l’homme peuvent être subdivisés en trois groupes : (i) les facteurs sociaux et comportementaux, c'est-à-dire tous les facteurs qui conduisent à l’exposition au virus ; (ii) les facteurs virologiques au sein de l’animal, c’est à dire la charge virale ; (iii) les facteurs virologiques dans les populations réservoirs, c’est à dire le taux d’animaux infectés au sein de la population toute entière. Alors que les raisons de la variabilité des facteurs des deux premiers groupes sont en partie connus (augmentation de la consommation de chauves-souris en cas de raréfaction des ressources alimentaires, augmentation de la charge virale chez les femelles en fin de gestation ou chez les individus affaiblis ou infectés par un autre agent pathogène), beaucoup reste à découvrir sur la variabilité des autres facteurs. L’allure globale des épidémies d’Ebola semble indiquer, à l’échelle continentale, une certaine cyclicité des épidémies avec des périodes basses et des périodes hautes, comme si à certains moments il y avait une augmentation significative du pourcentage d’animaux infectés sur l’ensemble du continent entrainant de facto une augmentation du risque de transmission à l’homme. Aujourd’hui, la survenue d’au moins deux épidémies différentes dans des régions éloignées l’une de l’autre (Guinée et RDC) tend à appuyer cette hypothèse.

 

Le rôle des animaux domestiques plus que jamais d’actualité

Par ailleurs, lors des dernières épidémies survenues au Gabon et au Congo, plusieurs chiens ont consommé des restes d’animaux infectés par le virus Ebola, sans pour autant présenter de signes cliniques visibles. Afin de vérifier si les chiens ont bien été en contact avec le virus, nous avons recherché la présence d’anticorps spécifiques du virus Ebola. Le pourcentage de chiens porteurs de tels anticorps croît de manière linéaire et significative à mesure que l’on s’approche des foyers épidémiques [49]. De 9 % dans les deux grandes villes du Gabon, la prévalence passe à 15 % dans la plus grande ville de la zone épidémique, puis à 25% dans les villages indemnes de cette même zone, pour atteindre 32% dans les villages où des cas humains ont pu être imputés à une source animale infectée. Les chiens pourraient donc être infectés par le virus Ebola, excréter transitoirement du virus, et devenir de ce fait une source potentielle d’infection pour l’homme. Ceci pourrait expliquer certaines contaminations humaines non élucidées. La corrélation linéaire qui existe entre la prévalence chez les chiens domestiques et le risque épidémique des villages dans lesquels ils vivent suggère que la prévalence chez ces animaux peut être utilisée comme indicateur de la présence du virus dans les régions où, hormis l’apparition de cas de mortalité animale et humaine, aucun signe ne peut indiquer la présence du virus Ebola.

L’avenir du virus Ebola : son installation dans l'espèce humaine

L’infection de l’homme par le virus Ebola se traduit par une maladie d’évolution rapide caractérisée par une forte fièvre et des hémorragies diffuses. Après une période d'incubation d’environ une semaine (moyenne 4-9 jours), la maladie survient brutalement par de la fièvre accompagnée de céphalées, nausées, douleurs musculaires et asthénie. Quelques jours plus tard apparaissent des signes cliniques diversifiés qui témoignent d’une diffusion généralisée du virus et d’une atteinte multiviscérale : rash érythémateux, symptômes digestifs violents (douleurs abdominales, vomissements, diarrhées profuses), troubles respiratoires (maux de gorge, toux) et signes neurologiques (prostration, confusion, délire) sont les symptômes les plus fréquemment observés. Les manifestations hémorragiques (méléna, hématémèse, injection conjonctivale, saignements de nez, saignements aux sites de ponction veineuse …) ne surviennent que chez environ 1/3 des patients, généralement en phase terminale de la maladie, soit une à deux semaines après l’apparition des symptômes. Dans les formes mortelles, les symptômes et les hémorragies s’aggravent et se généralisent rapidement, la mort survient dans les 48 heures dans un état de choc. Dans les formes non mortelles, les symptômes s’atténuent rapidement, simultanément à la disparition du virus de la circulation sanguine. Même si une contamination peut théoriquement se produire pendant la période d’incubation ou après la guérison, les patients ne sont généralement contagieux que pendant la phase symptomatique. La convalescence est généralement longue et marquée d’accès fébriles épisodiques. Des signes d’orchite ou d’uvéite, liés à la persistance du virus dans les sites immunologiquement protégés, sont parfois observés pendant plusieurs semaines après la disparition des symptômes. Le virus a en effet pu être isolé près de deux mois après la fin des symptômes dans le sperme d’un patient.

La forme mortelle de l’infection Ebola est caractérisée par un profond dysfonctionnement de l’immunité innée (libération excessive de composants inflammatoires et absence des défenses antivirales) et un effondrement de l’immunité adaptative [50-52] (Figure 4). L’infection massive des monocytes et des cellules dendritiques conduit à une libération excessive de nombreux médiateurs pro-inflammatoires et de composants vasoactifs qui ont une implication majeure dans la physiopathologie [53, 54]. Cet orage inflammatoire, particulièrement important en phase terminale de la maladie, favorise en effet la fuite vasculaire, altère les fonctions des cellules endothéliales induisant in fine la coagulation intravasculaire disséminée [55-57]. D’autre part, certaines protéines virales sont capables d’inhiber les défenses antivirales des cellules [58]. Ainsi, la VP35 inhibe la synthèse des IFNa/b en s’opposant à l'activation du facteur de régulation de l'interféron (IRF) -3 et IRF-7, interfère avec l'activation de la dsRNA-protéine kinase dépendante (PKR), et, comme les VP30 et VP40, inhibe le "RNA silencing" [59, 60]. La VP24 empêche l'accumulation nucléaire de la protéine STAT1 phosphorylée, neutralisant par conséquent la réponse aux IFNa/b et IFNg [61, 62]. L’effondrement de l’immunité adaptative se manifeste par une déplétion des cellules lymphoïdes dans les ganglions lymphatiques, la rate et le thymus, l’apoptose intravasculaire des lymphocytes T et B et des cellules NK, et l’absence de production d’IgG spécifiques. Les lymphocytes n’étant pas infectés par le virus, l’apoptose résulterait d’interactions avec des marqueurs de surface (Fas/FasL, TNF/TRAIL) et/ou de médiateurs solubles apoptogènes et/ou d’une activité superantigénique de certaines protéines virales [63, 64]. L’effondrement de l'immunité adaptative peut également résulter d'un défaut d’activation et de maturation des cellules dendritiques infectées alors incapables d’initier les réponses immunitaires.

La fièvre hémorragique Ebola est une zoonose transmise accidentellement à l’homme directement de son (ou de ses) réservoir(s), ou indirectement par l’intermédiaire d’espèces animales intermédiaires (chimpanzés, gorilles principalement). Chez son réservoir, le virus se réplique probablement très lentement au sein des organes cibles (rate, foie principalement), la charge virale est le plus souvent indétectable et l’animal reste la plupart du temps asymptomatique. Ainsi, l’évolution génomique du virus est très lente. La situation est totalement différente chez l’homme. Le virus trouve un terrain favorable à sa multiplication et atteint des charges virales extrêmement élevées, jusqu’à 1 milliard de particules par mL de sang. La forte multiplication virale augmente donc considérablement la probabilité de mutations. Les études génomiques conduites à partir des souches isolées au cours des épidémies de 1976 à 2008 font état d’une très faible diversité génétique (autour de 2%). Cette relative stabilité du virus s’explique probablement par la faible envergure des épidémies survenues jusqu’ici. Or, l’ampleur exceptionnelle de l’épidémie qui affecte actuellement l’Afrique de l’Ouest pourrait modifier la situation et accélérer considérablement l’évolution génomique du virus. La multiplication du nombre de cas et donc du nombre de transmissions interhumaines va accroitre le risque de mutations du virus qui pourrait être à l’origine, à plus ou moins long terme, de modifications phénotypiques du virus telles qu’une modification du pouvoir pathogène du virus ou d’un changement du mode de transmission chez l’homme.

Conclusion

Diagnostic et riposte tardifs, insuffisance des structures sanitaires, manque de professionnalisme du personnel de santé, défaut d’adhésion d’une partie des populations aux méthodes d’isolement des patients principalement en raison de traditions culturelles parfois imperméables, déplacements incessants des personnes voire des malades eux-mêmes dus à un éparpillement extrême des familles résultant d’une culture nomade ancestrale et enfin contexte politique complexe issu d’un climat de guerre civile récent sont les principales raisons qui expliquent l’ampleur de l’épidémie actuelle en Afrique de l’Ouest. En quelque sorte, tous les ingrédients sont réunis pour que le virus Ebola puisse enfin se propager durablement au sein de l’espèce humaine. Car, à l’instar de tous les êtres vivants, Ebola a besoin de se multiplier abondamment pour que des erreurs se produisent dans son génome, que des mutations surviennent quantitativement et qualitativement suffisamment pour qu’elles puissent s’accompagner de modifications phénotypiques telles qu’une diminution de la virulence, un allongement de la période d’incubation, une diminution et/ou un allongement de la durée des symptômes, et une modification du mode de transmission. Ces modifications, si elles venaient à se produire, auraient des conséquences dramatiques: elles augmenteraient la contagiosité et la transmissibilité du virus qui permettrait son installation durable voire définitive dans l’espèce humaine.

En raison de la multiplication des "sorties" du virus à partir de la faune animale, une réflexion sur les stratégies à mettre en place afin de prévoir la contamination de l’homme à partir de la faune animale et prévenir l’apparition des épidémies, doit être impérativement initiée le plus rapidement possible. Or, une telle démarche fait nécessairement appel à une connaissance parfaite de l’écologie du virus, et à l’identification complète des hôtes intermédiaires, des réservoirs et des modalités des transferts inter espèces. En particulier, la distribution géographique du virus doit permettre de déterminer de manière assez précise les zones à risque. De même, une certaine saisonnalité des épidémies a été observée à plusieurs reprises, ce qui nécessite l’intégration, dans les stratégies de prévention, d’une dimension temporelle dont les contours restent encore à définir.

La confirmation d’une cyclicité des épidémies à virus Ebola à l’échelle continentale, la recherche des facteurs conduisant à l’augmentation du taux global d’infection au sein des populations de chauves-souris pourrait être précieuse dans l’évaluation du risque d’émergence virale et la prédiction des épidémies. La détermination d’un seuil d’alerte pourrait s’avérer alors crucial dans la lutte contre les épidémies dans laquelle la rapidité d’intervention est fondamentale.

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