Sclérose en plaques : nouvelles pistes physiopathologiques et thérapeutiques

Trois études publiées dans Nature Medicine permettent de dégager de nouveaux mécanismes physiopathologiques, immunitaires et cellulaires, intervenant probablement dans la sclérose en plaques. Elles laissent envisager de nouveaux traitements à la phase précoce et chronique de la maladie neurologique.

Ces études sont consacrées à l’immunologie et à la protection des lésions cérébrales de l’encéphalite allergique expérimentale (EAE), affection auto-immune mimant la sclérose en plaques (SEP) chez la souris.

Le premier travail a été conduit par des chercheurs de l’Université d’Heidelberg (Allemagne) en collaboration avec biologistes de la Cleveland Clinic Foundation (Cleveland, Ohio, Etats-Unis). Il montre que la tolérance immunitaire vis-à-vis d’un composant essentiel de la gaine de myéline, le protéolipide myélinique (PLP), fait défaut dans le thymus de souris présentant une grande susceptibilité à développer une encéphalite allergique expérimentale.

Plus précisément, Ludger Klein et ses collaborateurs indiquent que c’est la perte de la tolérance vis-à-vis d’un épitope T majeur du neuroantigène PLP qui est responsable de l’importante susceptibilité de ces lignées de souris vis-à-vis de l’EAE.

Les deux autres études, britannique et américaine, ont évalué chez des souris souffrant d’EAE l’effet du blocage des neurorécepteurs AMPA/kainate, activés par l’acide aminé excitateur glutamate et impliqués dans la neurotransmission rapide dans le cerveau et la moelle épinière.

Ces travaux ont été réalisés par le groupe de Terence Smith des laboratoires de recherche Eisai de Londres, d’une part, celui de David Pitt de l’Albert Einstein College of Medicine de New York, d’autre part.

Les résultats de ces deux équipes montrent que l’activité des récepteurs AMPA/kainate activés par des concentrations anormalement élevées du glutamate extracellulaire (phénomène d’excitotoxicité) apparaît jouer un rôle important dans les lésions intracérébrales de l’EAE.

En effet, des antagonistes de ces récepteurs ont amélioré les séquelles neurologiques de l’encéphalite allergique expérimentale et augmenté la survie des oligodendrocytes. L’effet neuroprotecteur du NBQX, antagoniste des récepteurs AMPA/kainate, semble porter sur les axones neuronaux et les oligodendrocytes.

Ces résultats contribuent donc à faire de l’excitotoxicité du glutamate un mécanisme important de la démyélinisation autoimmune. Par ailleurs, la protection observée avec l'antagoniste NBQX est indépendante d’une action sur les cellules immunitaires impliquées dans la réaction cérébrale inflammatoire, ce qui laisse entrevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la sclérose en plaques.

Ces antagonistes font actuellement l’objet d’essais cliniques dans une autre pathologie neurologique : les accidents vasculaires cérébraux.

Source : Nature Medicine, janvier 2000, vol.6, N°1, 56-61, 62-66, 67-70, 15-16.