Une nouvelle stratégie pour lutter contre le VIH

De nouvelles molécules pour le traitement des personnes infectées par le VIH sont en cours de développement. Ces molécules doivent empêcher l'entrée du virus dans les cellules cibles. Ces nouveaux agents thérapeutiques pourraient constituer une alternative aux problèmes de résistances et d'effets secondaires rencontrés lors de l'utilisation des inhibiteurs de la protéase du VIH. Plusieurs équipes ont présenté leur travaux sur ces "inhibiteurs d'entrée" (entry inhibitors) lors de la 7° Conférence Annuelle sur les Rétrovirus et les Infections opportunistes à San Francisco.

Avant de pénétrer dans les lymphocytes T CD4+, le virion doit se fixer sur des récepteurs aux chimiokines (CCR5 ou CXCR4) situés sur à la surface cellulaire pour assurer sa fusion avec la membrane cellulaire et donc son entrée. L'idée est de court-circuiter l'infection en empéchant la fixation des particules virales sur ces corécepteurs. Une protéine de l'enveloppe virale, la glycoprotéine gp41, est directement impliquée dans le processus de fusion du virion avec la membrane plasmique des cellules cibles. L'idée des chercheurs était de développer des agents ayant la même structure que la gp41 et de les administrer aux patients. Ces agents, administrés à des concentrations suffisantes, pourraient alors venir saturer les récepteurs cellulaires des cellules CD4+ et ainsi empêcher la fixation des virions.

Un peptide synthétique dénommé T-20 a été développé par la société Trimeris Inc. en partenariat avec les laboratoires Hoffmann-La Roche Ltd. Ce peptide reproduit une structure identique à une portion de la glycoprotéine gp41. Ce peptide en cours d'essai de phase 2 chez 47 patients adultes atteints du VIH chez lesquels les antirétroviraux classiques n'ont pas eu d'effet. Après 32 semaines de traitement au T-20, on note chez ces patients une diminution significative et durable de la charge virale. De plus,cet effet positif est accompagné d'une augmentation du nombre de cellules CD4+. Le T-20 présente néanmoins le désavantage de devoir être administré deux fois par jour par voie intraveineuse. Cependant, ces résultats encourageants devraient favoriser le développement galénique de composé administrable par voie orale. Selon S. Hopkins (Trimeris Inc.) "ces inhibiteurs seraient moins toxiques que les médications conventionnelles parcequ'ils agissent à l'extérieur de la cellule hôte". Les effets secondaires du T-20 à long terme sont inconnus mais on note cependant une inflammation localisée au site de l'injection. Les scientiques de Trimeris sont sur le point de procéder à de nouveaux essais cliniques avec un autre inhibiteur d'entrée.

D'autres inhibiteurs qui ciblent les récepteurs aux chimiokines avaient été identifiés par E. De Clercq (Institut pour la Recherche Médicale, Liévin, Belgique). En effet, ces composés, nommées bicyclames, interfèrent avec la fixation des virions de HIV sur les récepteurs CXCR4. De Clercq précise qu'un prototype de bicyclame, l'AMD3100, administré par injection, a été bien toléré par une série de volontaires. Des essais cliniques sur des patients infectés par le virus sont actuellement en cours. Des essais in vitro, présenté au cours de cette conférence ont également montré un effet synergique entre le T-20 et l'AMD3100.

Les travaux de chercheurs du Schering-Plough Research Institute (Kenilworth, USA) ont montré qu'une petite molécule (SCH-C) se fixe sur les récepteurs CCR5 et pourrait être administrable par voie orale. Des études sur l'animal suggèrent que ce composé est un inhibiteur potentiel du VIH. Les chercheurs espérent commencer des essais thérapeutiques au cours de l'année 2000.

Les nouvelles stratégies de conceptions de médicaments anti-VIH semblent donc prometteuses. Les "inhibiteurs d'entrée" sont donc potentiellement des médicaments capables d'aider les patients en échec thérapeutiques avec les antiprotéases.

Source : JAMA, March 1, 2000; Vol. 283, n°9 : 1125