Une protéine de fusion capable de détruire la vascularisation des tumeurs

Des chercheurs américains ont mis au point une protéine de fusion qui permet la destruction ciblée du réseau vasculaire tumoral in vivo. Chez des souris, cette protéine a permis de réduire de 16 % la taille de tumeurs induites par la greffe de carcinome prostatique et de mélanome humain. Le principal intérêt de cette approche est de délivrer une toxine sélectivement sur l’endothélium vasculaire de la tumeur.

Cette protéine de fusion est composée du VEGF (vascular endothelial growth factor) et d’une forme recombinante de la gélonine, une toxine d’origine végétale. Cette toxine appartient à la classe RIP ou ribosome inactivating protein. Il a été précédemment montré que des constructions protéiques faisant appel à cette toxine pouvaient tuer spécifiquement les cellules tumorales in vivo et in vitro

Une équipe de chercheurs dirigée par Michael Rosemblum (M. D. Anderson Medical Center, Houston) décrit dans la dernière livraison des PNAS la construction de la protéine de fusion VEGF/gélonine et présente des résultats prometteurs sur l’efficacité de cette protéine pour lutter contre les tumeurs solides.

Comme l’expliquent les auteurs dans leur article, les récepteurs du VEGF sont surexprimés sur l’endothélium vasculaire des tumeurs mais ils sont presque indétectables sur l’endothélium vasculaire des tissus sains adjacents à la tumeur. Dans ce contexte, le VEGF pourrait se définir comme une protéine porteuse de choix pour amener une toxine spécifiquement sur le réseau vasculaire tumoral. D’où l’intérêt de coupler le VEGF à la gélonine recombinante. Les chercheurs ont exprimé cette protéine de fusion dans des bactéries Escherichia coli.

Une fois purifiée, VEGF/gélonine a été testée sur des cellules endothéliales en division qui exprimaient un nombre important de récepteur du VEGF. La protéine a eu un effet inhibiteur marqué et il a été montré que des cellules similaires mais qui ne se divisaient pas étaientt 60 fois plus résistantes à la protéine de fusion VEGF/gélonine.

L’activité antitumorale de la protéine a également été évaluée chez l’animal. Pour cela, Liesbeth Veenendaal, principal auteur de ces travaux, a utilisé des souris sur lesquelles avaient été implantées des cellules de mélanome ou de cancer de la prostate, les deux d’origine humaine. Par rapport à des souris qui n’avaient pas reçu de traitement, celles qui avaient été traitées par le VEGF/gélonine ont vu la taille des tumeurs se réduire de 16 %.

L’effet antitumoral observé in vivo a été jugé soutenu et durable par les chercheurs. Par ailleurs, il n’était pas imputable à un effet cytotoxique direct sur les cellules cancéreuses mais plutôt à « un dommage spécifique causé à la vascularisation tumorale ». Aux doses employées chez la souris, le VEGF/gélonine n’a pas entraîné d’effet toxique visible sur les différents organes, ajoutent les auteurs.

Cette approche présente deux intérêts distincts dans l’inhibition de l’angiogenèse tumorale. Elle permet d’une part de cibler l’adressage d’une toxine à un environnement anormal associé directement à la survie de la tumeur. D’un autre côté, elle ne cible pas un marqueur tumoral qui pourrait varier selon le cancer considéré. On peut estimer que les récepteurs du VEGF sont surexprimés par le réseau vasculaire de nombreuses tumeurs solides mais l’efficacité du VEGF/gélonine sur d’autres cancers reste à démontrer.

Selon le Dr Rosemblum, des essais cliniques sur cette protéine de fusion pourraient être initiés dans l’année.

Source : Proc Natl Acad Sci USA 2002 ;99(12) :7866-71. M. D. Anderson Medical Center.

SR