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Lévothyrox nouvelle formule, 30% des patients pourraient subir une variation d'absorption de plus de 20%.

illustrationC'est le Docteur Dominique DUPAGNE qui a levé le lièvre sur son blog. En analysant l'étude complète sur la bioéquivalence de la nouvelle formule du lévothyrox, il pointe des données qui mettent en doute la "bioéquivalence parfaite" entre l'ancienne et la nouvelle formule pour plus de 30 % des patients. Il recommande le recours à l'importation de l'ancienne formule pour soulager transitoirement les patients en souffrance et une réévaluation systématique de la posologie par les prescripteurs à l'aune de la manifestation de symptômes d'hyper ou d'hypothyroïdie sans attendre les 8 semaines préconisées par les autorités de tutelle.

Petit rappel chronologique

C'est à la demande de l'ANSM que le laboratoire Merck a mis au point une nouvelle formule de LEVOTHYROX. L'objectif était double:

 - stabiliser un médicament dont la concentration en principe actif pouvait diminuer au cours du temps suite au contact avec certains de ses excipients
-  et d'éviter les intolérances au lactose qui a été remplacé par du mannitol.

Cette formule a été évaluée en 2016 par deux études pharmacocinétiques dont les conclusions établissent clairement de façon réglementaire la bioéquivalence entre l'ancienne et la nouvelle formule.

Avec plus de 3 millions de patients qui suite à une ablation de la thyroïde ou une maladie auto-immune sont contraints de prendre quotidiennement des hormones thyroïdiennes de synthèse, les enjeux de santé publique d'un tel changement de formule n'étaient pas minces. Et ce d'autant plus que la marge thérapeutique de la lévothyroxine est connue pour être particulièrement étroite,  de faibles variations de doses pouvant altérer de façon significative l'état général du patient.

Une lettre d'information a donc été envoyée en mars 2017 aux médecins et aux pharmaciens afin de les sensibiliser aux risques potentiels pour certains profils de patients. La nouvelle formule fut alors progressivement mise en rayon dans les pharmacies.

Mauvaise communication ou crise sanitaire : la pilule ne passe pas

Depuis plus de 9000 signalement d'effets indésirables (fatigue extrême, maux de tête, vertiges, crampes, perte de cheveux,...) ont été officiellement rapportés et plus de 250 000 personnes ont signé une pétition réclamant le retour à l'ancienne formule. Les associations de patients s'organisent pour porter plainte contre les autorités pour atteinte à l’intégrité d’autrui, tromperie aggravée, non assistance  à personne en danger et mise en danger de la vie d’autrui. 

De plus en plus de  patients traversent la frontière pour se fournir en boîtes d'Euthyrox (en Allemagne) ou d'Eutirox (en Espagne), qui correspondent à l'ancienne formule des comprimés français.

De nombreux patients se tourne vers la L-Thyroxine qui est une formulation liquide, plus contraignante,  destinée aux enfants ou aux personnes qui ont des problèmes de déglutition et qui ont désormais des difficultés à s'approvisionner

Fin août, un numéro vert a été mis en place pour tenter de juguler la crise et une enquête de pharmacovigilance a été lancée. Ses conclusions sont attendues en octobre.

Les média ont largement relayé l'affaire et certains évoquent dorénavant un effet nocébo pour expliquer la multiplication des signalement effets secondaires.

Les premiers doutes sur la bio-équivalence

Pourtant les premiers doutes scientifiques commencent à se manifester. C'est le Dr DUPAGNE, chroniqueur à France Inter qui le premier pourrait avoir trouvé une toute autre explication à cette affaire.

Et c'est dans l'étude de bio équivalence dont les conclusions sont pourtant sans appel que pourrait se cacher le diable. Selon ses résultats, la différence de concentration plasmatique mesurée via l'aire sous la courbe (AUC) entre les deux formules n'est que 0.7% avec un intervalle de confiance à 90% allant de -4.4 à 3.2%. Pour être considérée comme bio-équivalente la nouvelle formule nécessitait un écart compris en -10 et 10 %.

CQFD ? Pas tout à fait pour le Dr DUPAGNE

Je pensais pouvoir interpréter les résultats mentionnés dans le résumé de la façon suivante : chez 90% des patients, la différence d’absorption entre les deux formules est comprise entre - 4,4 et 3,2%Il n’en est rien !. La bonne interprétation est la suivante : la moyenne de l’absorption du nouveau LEVOTHYROX chez 200 sujets dans le cadre de cette expérience ne diffère que de 0,7% d’avec l’ancien médicament. Si l’on reproduisait cette expérience avec d’autres sujets, on obtiendrait bien sûr des résultats légèrement différents, mais 9 fois sur 10, l’écart moyen d’absorption serait compris entre -4,4 et 3,2%.

Les limites de l'analyse statistique appliquée à 3 millions de patients.

Et le Dr DUPAGNE renchérit en nous expliquant que la moyenne lisse la diversité des réactions individuelles et que la variance statistique  doit nécessairement être prise en compte si on veut évaluer les risques sanitaires pour 3 millions de patients. Cette variance (en pharmacocinétique on parle de coefficient de variation intra-individuel ) est bien présente dans l'étude complète mais pas dans le résumé. Elle n'est discutée nulle part.

Or selon le Dr DUPAGNE, cette donnée nous révèle que pour 68.2% des patients la quantité de lévothyroxine absorbée par l'organisme varie de moins de 23.2%. A contrario pour 31.8 % des patients étudiés la différence d'absorption était de plus de 23.2%. Pire encore, pour 4.7 % des patients, 47.2% de variation d'absorption en plus ou en moins ont été constatés.

Si 4.7 % des 3 millions de patients subissent des variations d'absorption de lévothyroxine de près de 50 %, on commence à mieux comprendre la multiplication de signalements d'effets indésirables et la colère de patients réellement en souffrance.

Si ces données méritent probablement d'être nuancées, elles ne peuvent plus être ignorées ni par les prescripteurs, qui n'y avaient pas accès, ni par les autorités de tutelle, qui auraient sans doute mieux fait de les mettre en lumière pour prévenir la crise sanitaire qui s'annonce.

 

 

Lire l'article  du Dr DUPAGNE :  Nouveau LEVOTHYROX : vraiment bioéquivalent ?

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