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Le plan d'attaque des lymphocytes T contre les tumeurs

Notre système immunitaire peine à éliminer efficacement les tumeurs. Décrypter les stratégies qu'il met en place permettra d'accroître son effet sur les cellules tumorales et par conséquent les perspectives cliniques de l'immunothérapie anticancéreuse. A l'Institut Curie, grâce à l'utilisation de la microscopie à deux photons, des chercheurs de l'Inserm et du CNRS viennent de montrer, pour la première fois, in vivo et en temps réel, la manière dont les lymphocytes T infiltrent une tumeur solide pour la combattre.

Méthodiques, ces « défenseurs » encerclent les positions ennemies et « patrouillent » jusqu'à rencontrer une cellule tumorale, qu'ils ont au préalable appris à reconnaître. Là, ils s'arrêtent pour l'éliminer, avant de reprendre leur ronde. La vitesse de progression élevée des lymphocytes T signe soit l'absence de l'adversaire, soit la défaite du système immunitaire sur le champ de bataille.

Ce scénario est publié dans The Journal of Experimental Medicine.

Comment une tumeur est-elle être détruite par les lymphocytes T ? Le scénario vient d'être visualisé par des chercheurs de l'Institut Curie. Les images originales obtenues et assemblées en douze séquences vidéo, résultent d'une étroite collaboration entre un spécialiste de la microscopie à deux photons, Luc Fetler, chercheur Inserm dans l'Unité CNRS/Institut Curie «Physico-chimie Curie»(1), et des immunologistes notamment Alexandre Boissonnas dans l'Unité Inserm «Immunité et Cancer»(2) à l'Institut Curie.

La défense de notre organisme contre une infection ou une tumeur repose sur une kyrielle d'acteurs, les uns généralistes, les autres très spécialisés. Les lymphocytes T cytotoxiques font partie de cette seconde catégorie. Pour cela, ils disposent à leur surface d'un récepteur membranaire complémentaire de l'antigène des cellules pathologiques à éliminer. Alertés par la présence de cet antigène, les lymphocytes T sont activés. Après avoir identifié une cellule infectieuse ou tumorale, ils se lient à elle et lui envoient une charge mortelle d'enzymes.

Quand les lymphocytes T infiltrent une tumeur…

Avant les travaux d'Alexandre Boissonnas et Luc Fetler, personne n'avait observé à l'échelle cellulaire ce qui se passe lorsque les cellules T activées arrivent dans une tumeur solide. Original, le modèle expérimental développé par ces chercheurs de l'Institut Curie dévoile la stratégie adoptée par ces cellules pour détruire la tumeur.

La reconnaissance de l'antigène tumoral détermine le comportement des lymphocytes T. Pour arriver à cette conclusion, les chercheurs ont observé dans un modèle animal le cheminement des lymphocytes T dans des tumeurs dotées d'un antigène, l'ovalbumine (OVA), et des tumeurs servant de contrôle, qui en sont dépourvues. Quand les tumeurs atteignent 500 à 1000 mm 3 , huit à dix jours après l'injection de cellules tumorales avec ou sans antigène, les chercheurs injectent aux souris un grand nombre de cellules T spécifiques de l'antigène OVA.

Que se passe-t-il après le jour du transfert ? Comme attendu, seule la tumeur dotée de l'antigène OVA disparaît, et ce au bout d'une semaine. Dans l'intervalle, le microscope à deux photons (voir encadré) permet de scruter la scène in situ sur les premiers 150 micromètres de la tumeur. Il est possible de saisir à chaque prise de vue, une photographie des différentes populations de cellules, des vaisseaux sanguins et des fibres de collagène. Et avec plusieurs images successives, de reconstituer la trajectoire d'un lymphocyte T.

Les chercheurs ont ainsi examiné les protagonistes, lymphocytes T et cellules tumorales, à deux périodes distinctes de l'évolution tumorale. Dans la tumeur dépourvue d'antigène, les cellules T «patrouillent» sans cesse à bonne vitesse (environ 10 micromètres par minute), quel que soit le stade d'évolution. En revanche, dans la tumeur dotée de l'antigène, le comportement des lymphocytes T varie: lorsque la tumeur s'arrête de grossir, en raison de l'injection des lymphocytes trois à quatre jours avant, les défenseurs patrouillent lentement (4 micromètres par minute) et s'arrêtent fréquemment. Leur vitesse moyenne plafonne à 4 micromètres par minute. Puis, durant la phase plus tardive où la tumeur régresse, la plupart des lymphocytes T ont repris une mobilité rapide.

En résumé, les trajectoires des lymphocytes T sont confinées dans les zones denses en cellules tumorales vivantes, alors qu'elles sont amples et fluides dans les régions jonchées de cellules tumorales mortes. Les chercheurs de l'Institut Curie en concluent que la présence de l'antigène arrête les lymphocytes T, alors occupés à reconnaître leur adversaire et à le tuer.

Par ailleurs, en analysant la répartition des lymphocytes T dans l'ensemble de chaque tumeur respective, les chercheurs ont noté que ces défenseurs sont toujours présents à la périphérie, mais que la présence de l'antigène est indispensable pour une infiltration en profondeur, aboutissant à l'élimination efficace de la tumeur. Ces résultats ont été validés sur deux types de tumeurs expérimentales, générées par deux lignées de cellules cancéreuses.

Aux cliniciens désormais de vérifier si l'infiltration en profondeur des lymphocytes T peut-être un critère de bon pronostic.

La meilleure compréhension du fonctionnement du système immunitaire est indispensable pour optimiser l'une des voies les plus prometteuses du traitement du cancer : l'immunothérapie

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