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Des lymphocytes T doivent se suicider pour permettre la prise d’allogreffe

Deux études parues dans la dernière livraison de Nature Medicine montrent que l’induction d’une tolérance immunologique vis-à-vis d’une allogreffe nécessite que des cellules T alloréactives entrent en apoptose, autrement dit qu’elles se suicident. Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies innovantes pour manipuler le système immunitaire des transplantés.

Ces travaux conduits chez la souris démontrent qu’une allogreffe de peau peut être tolérée de façon stable entre espèces non compatibles dans le système majeur d’histocompatibilité (CMH) par une combinaison d’anticorps et d’un immunosuppresseur capable d’augmenter l’apoptose des cellules T alloréactives. Jusqu’à présent, un tel résultat n’avait pu être obtenu qu’en ayant recours à des traitements qui détruisaient les lymphocytes T.

Ces résultats pourraient avoir d’importantes conséquences sur la stratégie immunosuppressive dans la mesure où ils suggèrent que l’objectif ne devrait pas être une immusuppression globale mais une stimulation sélective de la mort cellulaire programmée (apoptose) des cellules T activées par les alloantigènes.

La présentation d’un alloantigène par les cellules dendritiques à une cellule T fait intervenir, outre l’interaction entre le récepteur T (TcR) et le complexe formé par la molécule HLA et le peptide antigénique étranger, des deux autres signaux de stimulation.

Le premier signal provient de l’interaction entre la molécule CD40 portée de la cellule dendritique et une protéine, appelé CD40 L (pour CD40 Ligand) présente sur la cellule T. Le second signal est induite par l’interaction entre la molécule CD80 (ou B7 chez la souris) de la cellule dendritique et la protéine CD28 du lymphocyte T.

Le blocage de ces deux co-signaux, médiés par l’interaction CD28-B7 et CD40-CD40 ligand, peut être réalisé par des anticorps.

L’équipe de Terry Strom de la Harvard Medical School et du Beth Israel Deaconess Medical Center de Boston, en collaboration avec l’Université de Pennsylvanie, a utilisé un modèle murin très contraignant d’allogreffe de peau, dans lequel on transplante de la peau provenant d’une souris dans la cavité thoracique d’une autre espèce de souris MCH-incompatible.

Anticorps bloqueurs et rapamycine

Les chercheurs rapportent avoir observé un rejet de la greffe chez les souris receveuses traitées par une combinaison de deux anticorps bloqueurs des interactions CD28-B7 et CD40-CD40 ligand et de ciclosporine. En revanche, cette allogreffe de peau a été tolérée lorsque le traitement comporté ces mêmes anticorps et l’immunosuppresseur rapamycine. Les souris greffées ont reçu la rapamycine pendant deux semaines.

Utilisant une technique de marquage par fluorochrome des lymphocytes spléniques pour analyser quantitativement la prolifération et le taux d’apoptose des cellules T alloréactives, les chercheurs ont montré que le traitement comportant la rapamycine ne bloquait pas toute prolifération cellulaire : 9% des cellules marquées proliféraient. Surtout, la triple association anticorps/rapamycine entraînait une augmentation considérable des cellules apoptotiques à chaque génération de cellules en division.

A l’inverse, le traitement combinant la ciclosporine et les deux anticorps inhibant les co-signaux entraînait un blocage complet de la prolifération des cellules T et abolissait l’apoptose des cellules T alloréactives.

Les résultats d’une seconde étude, menés par cette même équipe mais sur un modèle animal différent, vont dans le même sens en montrant la nécessité d’une apoptose des cellules T pour induire une tolérance périphérique immunologique.

Laurence Turka et ses collaborateurs ont mené leurs expériences sur des souris transgéniques Bcl-XL dans lesquelles les lignées cellulaires lymphoïdes sont protégées de l’apoptose normalement induite par un déficit en cytokines.

Là encore, les chercheurs concluent que la délétion des cellules T activées par apoptose est nécessaire pour obtenir une tolérance immunologique périphérique à travers les barrières du CMH. Ce phénomène contribue sans doute à réduire la taille de cette population cellulaire à un niveau qui peut être contrôé.

Au total, il se pourrait donc que la disparition des cellules T alloréactives ait un impact qui dépasse leur propre mort et se fasse sentir par l’intermédiaire de l’activation de certains mécanismes immunorégulateurs. Leur compréhension pourrait conduire à des approches radicalement nouvelles en matière d’immunosuppression.

Source : Nature Medicine, Vol.5, N°11, novembre 1999, 1298-1302, 1303-07, 1231-32.

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