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Gilead annonce les résultats d’une étude de phase 2 avec le gs-0976 dans le traitement de la stéato-hépatite non alcoolique (nash)

Boulogne Billancourt, 25 octobre 2017 – Gilead Sciences présente aujourd’hui  les résultats d’un essai de phase 2, randomisé, contre placebo, évaluant deux doses de GS-0976, inhibiteur de l’acétyl-coA carboxylase (ACC) en développement, par voie orale, chez des patients atteints de stéato-hépatite non alcoolique (NASH).

Les données démontrent qu’à la dose la plus élevée (20 mg per os [p.o.] une fois par jour),  le  GS-0976   administré   pendant   12  semaines   est  associé   à  des  réductions   statistiquement significatives de la stéatose hépatique (accumulation de graisse dans le foie) et d’un marqueur non invasif de fibrose (le TIMP-1), comparativement au placebo. Ces résultats étaient présentés lors d’une session de « late breakers », au Liver Meeting®  2017 qui s’est tenu du 20 au 24 octobre à Washington, DC (abstract n°LB-9).1 Dix-huit autres abstracts sur le pipeline Gilead dans le domaine de la NASH et de la fibrose hépatique ont également été présentés lors de ce congrès.

« Chez  les  patients  atteints  de  fibrose  avancée,  la  NASH  peut  entraîner  de  sévères  complications,  y compris une insuffisance hépatique terminale, un carcinome hépatocellulaire, et la nécessité d’une greffe de  foie »,  a  déclaré  le  Dr  Rohit  Loomba,  MHSc,  principal  auteur  de  l’étude,  Directeur  du  NAFLD Research Center, Directeur du Département d’Hépatologie, Professeur de Médecine et Vice-Directeur de la  Division  de  Gastro-entérologie  à l’École  de  Médecine  de  l’Université  de  Californie  à San  Diego.

« Malheureusement, il n’existe pas de traitements pour ces patients. Dans cette première étude de phase 2, randomisée, contre placebo d’un inhibiteur d’ACC dans la NASH, les données tendent à prouver que le GS-0976 a le potentiel requis pour jouer un rôle important dans le traitement de cette maladie. »

L’ACC  intervient  dans  l’une  des  voies  biologiques  associées  à la progression  de la maladie  dans  la NASH.  L’ACC  catalyse  la  première  étape  de  la  lipogenèse  hépatique  de  novo  (LDN),  qui  est  la biosynthèse d’acides gras contribuant à la stéatose hépatique et, subséquemment, à l’inflammation et à la fibrose hépatique.2

L’étude comptait 126 patients, randomisés en trois groupes, recevant le GS-0976 20 mg (n=49), le GS-0976 5 mg (n=51) ou un placebo (n=26), une fois par jour pendant 12 semaines. Tous les patients de l’étude présentaient une stéato-hépatite non alcoolique et une fibrose hépatique de stades F1 à F3, le diagnostic  étant  établi  par  biopsie  ou  par  élastographie  par  résonance  magnétique  (ERM)  et  densité protonique de la fraction adipeuse par IRM (MRI-PDFF).1

 

Les patients recevant le GS-0976 20 mg ont obtenu une réduction significative de leur teneur en graisse du foie (mesurée par MRI-PDFF) versus placebo, après 12 semaines de traitement. Les patients traités par GS-0976 20 mg ont également présenté une baisse significative du taux de TIMP-1, qui est un marqueur sérique associé à la fibrose hépatique. Les différences entre le GS-0976 5 mg et le placebo n’étaient pas statistiquement significatives. Les données pour ces critères d’efficacité sont résumées dans le tableau ci-dessous.1

 

Variations  relatives  (%) de l’imagerie,  des taux d’ALAT  et des taux de marqueurs  sériques  de fibrose à la semaine 12*

 

 

 

Paramètre (semaine 12)

GS-0976

 

20 mg

 

(n=49)

GS-0976

 

5 mg

 

(n=51)

 

Placebo

 

(n=26)

 

Valeur de p

20 mg vs

placebo

5 mg vs

placebo

MRI-PDFF

-28,9

-13,0

-8,4

0,002

0,142

Réduction ≥ 30% du MRI- PDFF, % (n/N)

48% (22/46)

23% (11/47)

15% (4/26)

 

0,004

 

0,433

Elasticité (ERM)

-5,5

-9,6

-12,5

0,100

0,743

Elasticité hépatique au

FibroScan

 

-11,1

 

-8,4

 

-3,1

 

0,212

 

0,364

ALAT

-20,5

-9,8

-6,7

0,176

0,765

TIMP-1

-7,9

-2,9

-1,5

0,022

0,301

PIII-NP

-13,9

-7,0

-0,5

0,107

0,605

 

 

*Sauf mention contraire, toutes les données sont des variations relatives (%) médianes par rapport aux valeurs initiales (inclusion).

 

Pour les autres paramètres, dont l’élasticité hépatique au FibroScan, l’élasticité hépatique par ERM, les taux d’ALAT et de PIII-NP (marqueur sérique de la fibrogénése), aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les groupes de traitement actif et le groupe placebo de l’étude.1

 

À la semaine 12, des variations relatives médianes des triglycérides (TG) de 11%, 13% et –4% (par rapport  aux  valeurs  initiales)  ont été observées  dans  les groupes  GS-0976  20 mg, GS-0976  5 mg et placebo, respectivement. Des augmentations des TG de grade 3 ou 4 (> 500 mg/dL), asymptomatiques, ont été observées chez 16 patients recevant le GS-0976 20 mg (n=7) ou 5 mg (n=9) ; le facteur principal associé à ces augmentations était un taux initial de TG > 250 mg/dL (p < 0,001). La majorité des patients présentant ces augmentations ont répondu à un traitement par fibrates ou par huile de poisson (n=4) ou ont vu ce problème régresser sans traitement additionnel ni interruption du GS-0976 (n=7). Le GS-0976 a été bien toléré. Les principaux événements indésirables incluaient des nausées, des douleurs abdominales et des diarrhées.1

 

 

Les  autres  études  Gilead  présentées  au  Liver  Meeting  sont  des  données  précliniques  portant  sur l’association d’inhibiteurs d’ACC et d’ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase-1) dans des modèles de la NASH chez des rongeurs. Ces données tendent à prouver que l’association de molécules se traduit par une meilleure efficacité anti-fibrose et anti-stéatose que chaque molécule prise isolément (Abstract n°425, récompensé  par  un  « Presidential  Poster  of  Distinction »).3   Gilead  mène  actuellement  des  études cliniques   évaluant   des  traitements   associant   le  selonsertib   (inhibiteur   d’ASK1),   le  GS-0976 (inhibiteur d’ACC) et le GS-9674, un agoniste sélectif, non stéroïdien, du récepteur Farnesoid X (FXR) chez des patients atteints de NASH.4  D’autres abstracts décrivent la capacité de marqueurs non invasifs à  prévoir des améliorations  de l’histologie  hépatique  en réponse au traitement,  dans une étude de phase 2 du selonsertib, incluant des réductions de la fibrose évaluée par ERM (abstract n°2104)5 et de la graisse hépatique évaluée par MRI-PDFF (abstract n°2169).6  Des études de phase 3 sont en cours avec le selonsertib chez des patients présentant une fibrose avancée due à une NASH.

 

Gilead présente également de nombreux abstracts portant sur la cholangite sclérosante primitive (CSP), maladie hépatique choléstatique progressive, pour laquelle il n’existe pas de traitement autorisé. Il s’agit notamment  de  présentations  sur  le  rôle  de  la  cholangio-pancréatographie   par  résonance  magnétique (MRCP) dans la CSP, dont une Présentation Orale Présidentielle Plénière (abstract n°140)7  décrivant un nouveau score de risque basé sur la MRCP pour prévoir les complications liées à la CSP; une technique novatrice  pour  quantifier  le  volume  de  l’arbre  biliaire  dans  la  CSP  (abstract  n°292)8   ;  des  données prospectives  décrivant  l’histoire  naturelle  de la progression  radiologique  dans la CSP (abstract  n°279; « Presidential  Poster  of Distinction »)9  ; et le développement  et la validation  d’un  auto-questionnaire patient spécifique à la CSP (abstract n°1351 ; autre « Presidential Poster of Distinction »).10  

Ces études nous permettront de mieux comprendre la CSP et faciliteront le développement de nouveaux traitements. Gilead mène actuellement  une étude de phase 2 sur le GS-9674  (agoniste  de FXR) chez des patients atteints de CSP.

 

A propos des programmes cliniques Gilead dans la NASH

La NASH est une pathologie hépatique chronique associée à une stéatose, ou accumulation  de graisse dans  le  foie,  qui  peut  entraîner  une  inflammation,  une  fibrose  progressive  et  une  cirrhose.  Gilead progresse dans le développement de plusieurs molécules originales pour le traitement de la NASH avec fibrose avancée. Gilead prévoit ou mène actuellement des essais cliniques de phases 2 et 3 évaluant des monothérapies et des traitements associés contre les multiples voies majeures associées à la NASH – dérégulation métabolique, inflammation et fibrose. Parmi les composés en développement figurent le selonsertib, inhibiteur d’ASK1 ; le GS-9674, agoniste sélectif, non stéroïdien, du FXR ; et le GS-0976, inhibiteur d’ACC. Le programme d’essais de phase 3 STELLAR, évaluant le selonsertib chez des patients atteints de NASH avec fibrose en pont (F3) ou cirrhose (F4), est en cours. Le GS-9674 et le GS-0976 sont actuellement en cours d’étude de phase 2 dans la NASH.

 

Le selonsertib, le GS-9674 et le GS-0976, seuls ou en associations, sont des traitements en cours de développement dont l'innocuité et l’efficacité restent à confirmer.

 

 

À propos de Gilead Sciences

Gilead  Sciences   est  un  laboratoire   biopharmaceutique   qui  créé,  développe   et  commercialise   des traitements innovants pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits. La mission de Gilead est de faire progresser la prise en charge des patients atteints de maladies engageant le pronostic vital. Basé à Foster City, en Californie, Gilead est présent dans plus de 40 pays dans le monde.

 

Déclarations prévisionnelles

Ce communiqué  de presse  comprend  des déclarations  prévisionnelles,  au sens du Private  Securities Litigation  Reform Act de 1995, qui sont soumises  à des risques, des incertitudes  et d’autres facteurs, y compris le risque que Gilead ne puisse achever dans les délais prévus les essais cliniques de Phase 2 et 3 évaluant le GS-0976, le selonsertib, et le GS-9674 chez des patients atteints de NASH. En outre, il est possible que d’autres essais cliniques  avec ces composés  donnent des résultats défavorables.  Par ailleurs, il est possible que Gilead prenne la décision stratégique  d’arrêter le développement  du GS-

0976, du selonsertib et/ou du GS-9674, si, par exemple, Gilead estime que ces produits seront difficiles à commercialiser par rapport à d’autres opportunités dans son pipeline. En conséquence, il est possible que ces produits ne soient jamais mis sur le marché. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles   de  faire  varier  de  façon  substantielle   les  résultats  réels  par  rapport  à ceux  qui sont indiqués dans les présentes déclarations prévisionnelles. Le lecteur est averti de ne pas se fier à ces déclarations  prévisionnelles.  Ces risques,  et d’autres,  sont décrits  en détail  dans le Rapport  Annuel Gilead sur Formulaire  10-- Q pour le trimestre  achevé  le 30 juin  2017,  rapport  déposé  devant  l’U.S. Securities and Exchange Commission. Toutes les déclarations prévisionnelles s’appuient sur les informations actuellement  à la disposition  de Gilead et Gilead n’a aucune obligation  de mettre à jour lesdites déclarations.

Descripteur MESH : Hépatite , Patients , Placebo , Fibrose , Stéatose , Essais , Maladie , Stéatose hépatique , Foie , Risque , Médecine , Washington , Rôle , Pronostic , Programmes , Pont , Californie , Insuffisance hépatique , Inflammation , Diagnostic , Carcinome hépatocellulaire , Carcinome

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