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Traitement des maladies à prion : bientôt un essai clinique

Des chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco viennent de montrer que deux médicaments connus sont capables de traiter efficacement des cellules de souris infectées par des prions. Les chercheurs espèrent débuter les premiers essais cliniques avant la fin de l'année.

Cette découverte est publiée aujourd'hui dans la revue scientifique Proceedings of the National Academy of Sciences. Le principal auteur de cette publication est Carsten Korth qui travaille actuellement dans le laboratoire dirigé par Stanley Prusiner, prix Nobel de physiologie/médecine en 1997 pour ces travaux sur les protéines prions.

D'après ce groupe de recherche, deux molécules présentent aujourd'hui un intérêt particulier pour le traitement des maladies à prions, comme la nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

La première de ces molécules est la quinacrine, un médicament actuellement approuvé contre le paludisme et d'autres infections parasitaires. L'autre molécule est la chlorpromazine, un principe actif utilisé pour traiter la schizophrénie et d'autres troubles psychotiques.

Carsten Korth et ses collaborateurs estiment que des essais cliniques sur ces deux molécules dans le traitement des maladies à prions doivent être initiés dans les meilleurs délais. En effet, elles ont donné de très bonnes réponses sur un modèle cellulaire de l'infection par les protéines prions et l'ont sait de plus qu'elles franchissent la barrière hémato-encéphalique sans difficulté particulière.

Toutefois, les chercheurs tiennent à rester prudents et rappellent que malgré les bons résultats obtenus sur leur modèle cellulaire qu'ils considèrent valide, on ne sait pas quel sera l'effet sur les malades. Mais en considérant l'évolution fatale de la maladie, les essais cliniques doivent être entrepris dès que possible.

Pour ces essais cliniques, les médecins espèrent pouvoir recruter les patients avant la fin de l'année. Cet essai serait le premier à tester des médicaments destinés à traiter des maladies à prions. Tous les patients qui participeront à l'essai seront à un stade avancé de la maladie et les doses prescrites seront identiques à celles utilisées dans les indications premières de la quinacrine et de la chlorpromazine. Les molécules seront testées seules ou en association.

Pour leur recherche, les scientifiques ont étudié des cellules de neuroblastome de souris infectées par des prions. La quinacrine et la chlorpromazine ont inhibé la conversion des protéines prions normales en protéines prions anormales. Après arrêt du traitement, aucun signe de reprise de l'infection n'a été observé pendant trois semaines, délai à partir duquel les chercheurs estiment que les cellules sont "guéries".

Le mécanisme d'action de ces molécules contre les prions pathogènes est mal connu. Les chercheurs ont montré qu'elles ne semblent pas interagir directement sur les prions pathogènes. Ces molécules sont des composés tricycliques porteurs d'une chaîne latérale dont la composition paraît essentielle, précisent les scientifiques dans leur article. Même si ces molécules ne se montrent pas efficaces chez l'homme, elles ouvrent la voie à la synthèse d'analogues basés sur une structure similaire.

La quinacrine s'est révélée environ 10 fois plus efficace que la chlorpromazine sur ce modèle cellulaire. Néanmoins, l'équipe menée par Prusiner note que la chlorpromazine pourrait plus efficace chez l'homme, car elle traverse la barrière hémato-encéphalique avec une meilleure efficacité que la quinacrine. Ainsi, une plus grande quantité de chlorpromazine pourrait se retrouver dans le cerveau, un des sites majeurs de l'infection par les protéines prions pathogènes.

Au cours de l'essai de ces molécules chez l'homme, les chercheurs décrivent trois éventualités.

Dans le meilleur des cas, le traitement permet de soigner complètement les patients et donc améliorer leur état. Cela signifierait que ce traitement permet d'éliminer des prions pathogènes des cellules infectées et que les cellules touchées sont capables de retrouver une fonction normale malgré les dommages causés.

La deuxième possibilité est qu'on obtienne bien une élimination des prions pathogènes mais que les structures neuronales soient trop endommagées pour rétablir des fonctions normales. Dans ce cas, le traitement bloquerait le développement de la maladie.

Enfin, le dernier scénario montrerait l'inefficacité du traitement à un stade avancé de la maladie. Dans ce contexte, il pourrait être intéressant d'étudier son effet en prophylaxie, notamment chez des personnes porteuses de mutations génétiques conduisant à des maladies à prions.

Stanley Prusiner a également noté que les implications de ces travaux ne s'arrêtent pas seulement aux maladies à prions mais concernent également d'autres maladies neurodégénératives qui semblent dues à une conformation anormale de certaines protéines : maladie d'Huntington, Alzheimer, Parkinson. Selon Prusiner, "Identifier le mécanisme par lequel les médicaments agissent pour prévenir la réplication du prion –qui cause leur mauvaise conformation- pourrait aboutir à de nouvelles indications sur le mauvais repliement des protéines dans d'autres maladies neurodégénératives".

Source : Proc Natl Acad Sci USA 2001;98(17):9836-41. Université de Californie à San Francisco.

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