Maladie d'Alzheimer: les nouveaux neurones de la memoire naissent… et meurent!

Des chercheurs du Centre de recherches sur la cognition animale (CNRS, Université Toulouse 3), en collaboration avec des chercheurs du CalTech Institute (Pasadena), viennent de mettre en évidence que les nouveaux neurones qui naissent dans le cerveau de souris modèles de la maladie d'Alzheimer sont incapables de survivre. Leurs travaux, publiés dans Journal of Neuroscience du 20 juin 2007, ouvrent de nouvelles perspectives dans la recherche sur cette maladie.

La maladie d'Alzheimer, qui atteint plus de 25 millions de personnes dans le monde, est la première cause de démence chez l'adulte et la personne âgée. Cette maladie se caractérise entre autres par la formation dans le cerveau des malades, de plaques séniles contenant des formes insolubles du peptide ?-amyloïde (A?), dérivé du précurseur APP (A?-containing precursor protein). La présence du peptide A? serait neurotoxique, déclenchant des mécanismes de mort neuronale progressivement sur l'ensemble du cerveau et plus particulièrement dans deux régions impliquées dans les processus d'apprentissage et de mémorisation : le cortex entorhinal et le gyrus denté (DG) de l'hippocampe.

Un des symptômes les plus précoces de la maladie d'Alzheimer est le déficit de mémoire à court terme. Aujourd'hui il est clairement établi que l'hippocampe joue un rôle critique dans les processus de mémorisation à court terme. C'est justement dans le gyrus denté de l'hippocampe qu'ont récemment été découvertes des cellules progénitrices, c'est-à-dire capables de se diviser pour donner naissance à de nouvelles cellules nerveuses qui se différencient en neurones ou en cellules gliales. Ce phénomène, impliqué dans le développement du système nerveux et nommé neurogenèse, persiste tout au long de la vie adulte chez les mammifères. Il contribue à l'ajout d'un nombre significatif de nouvelles cellules au sein du DG.

Il est probable que la perturbation des processus de neurogenèse adulte dans le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer contribue à l'apparition des troubles comportementaux associés. De précédentes études ont montré que la présence du peptide A? inhibe la différenciation des nouvelles cellules in vitro en déclenchant des mécanismes de mort cellulaires au sein des cellules progénitrices, suggérant ainsi que l'accumulation de ce peptide constitue un facteur hostile à cette différenciation. Afin d'évaluer l'hypothèse selon laquelle le remplacement cellulaire via le mécanisme de neurogenèse du cerveau adulte est limité par un environnement délétère présent dans le cerveau atteint de la maladie d'Alzheimer, l'équipe de Claire Rampon, au Centre de recherches sur la cognition animale a examiné la neurogenèse chez des souris modèles de cette maladie.

Dans leur article, ces chercheurs montrent que la production de nouveaux neurones dans l'hippocampe est drastiquement réduite chez les souris porteuses de la mutation sur les gènes APP et APP/PS1 qui sont respectivement modèles des phases précoces et tardives de la maladie. La prolifération des progéniteurs neuraux de l'hippocampe n'est pas affectée par la sur-production des formes circulantes ni agrégées du peptide A?. Ces données suggèrent que cette capacité à produire de nouvelles cellules nerveuses pourrait potentiellement être utilisée comme stratégie thérapeutique pour compenser les pertes neuronales inhérentes à la maladie. En revanche, cette étude montre que la survie des cellules nerveuses nouvellement nées est fortement réduite dans le cerveau de souris possédant de nombreuses plaques amyloïdes, caractéristiques d'un stade avancé de la maladie d'Alzheimer.

Les auteurs de ce travail observent que les nouveaux neurones disparaissent spécifiquement et relativement tard au cours de leur processus de maturation. De façon inattendue, cette même observation a été faite non seulement chez les souris modèles des stades avancés de la maladie mais également chez les animaux mimant les stades précoces de la maladie d'Alzheimer.

La diminution de la production de nouveaux neurones hippocampiques est donc mesurable avant même que les troubles cognitifs ne soient détectés chez ces souris, suggérant que ce ralentissement du renouvellement neuronal pourrait contribuer au développement du déclin cognitif observé dans ce modèle animal. Dans ce contexte, et puisque la capacité à produire de nouveaux neurones est conservée dans cette pathologie, les stratégies telles que les stimulations environnementales, les traitements antidépresseurs ou l'exercice physique, connues pour augmenter la survie des nouveaux neurones, pourraient favoriser le ralentissement du déclin cognitif chez les modèles murins de la maladie d'Alzheimer. Il est désormais primordial de déterminer ce qui, dans le cadre de cette maladie, empêche les nouveaux neurones de se développer en neurones matures et fonctionnels.

Notes :

Alzheimer's-type amyloidosis in transgenic mice impairs survival of newborn neurons derived from adult hippocampal neurogenesis, Laure Verret, Joanna L. Jankowsky, Guilian M. Xu, David R. Borchelt and Claire Rampon. Journal of Neuroscience, 20 Juin 2007

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