Mélanome avancé : nouvelles données pour le nivolumab et l'ipilimumab

Bristol-Myers Squibb a annoncé de nouvelles données à long terme concernant nivolumab dans le cadre de l’Etude CheckMate - 066 portant sur le mélanome avancé BRAF non muté. 

Dans cette étude, nivolumab a continué à démontrer une survie globale supérieure comparativement à la dacarbazine avec 57,7 % des patients en vie au bout de deux ans, contre 26,7 % des patients traités par dacarbazine. Le profil de tolérance de nivolumab était cohérent avec les études précédentes. La survie à deux ans et les données de tolérance issues de l’étude CheckMate -066 constituent le plus long suivi d’une étude randomisée jamais effectué avec un inhibiteur PD-1 en première ligne pour le mélanome avancé. Ces données ont fait l’objet d’une late-breaking presentation lors du congrès international 2015 de la Société pour la Recherche sur le Mélanome (SMR, Society for Melanoma Research) à San Francisco, CA, qui s’est tenu du 18 au 21 novembre.

Bristol-Myers Squibb a également présenté des données de suivi issues de diverses cohortes de l’étude de phase 1 - 004 évaluant l’association nivolumab ipilimumab chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique, avec notamment une survie globale jusqu’à trois ans. L’étude 004, phase 1b, est une étude de recherche de dose sur laquelle s’est basée la preuve de concept pour l’approbation du schéma thérapeutique nivolumab ipilimumab.
« Les données de survie à long terme de notre agent immuno-oncologique nivolumab associé à ipilimumab, présentées lors du Congrès de la SMR, démontrent notre implication continue dans l’amélioration des résultats des patients atteints d’un mélanome avancé », a déclaré le Dr Michael Giordano, Senior Vice President, Head of Oncology Development, Bristol-Myers Squibb « Le schéma thérapeutique nivolumab ipilimumab a montré un potentiel d’amélioration de la durée de réponse et de
la survie à long terme pour certains patients en monothérapie, nivolumab et ipilimumab continuent à jouer un rôle important en tant que traitement du mélanome avancé chez ces patients. »
L’incidence mondiale du mélanome a augmenté ces 30 dernières années, et malgré les progrès thérapeutiques récents, le pronostic des patients dont la maladie est avancée ou métastatique, est souvent sombre. À l’heure actuelle, les taux de survie à cinq ans pour le mélanome avancé se situent entre 5 et 22 %.

Nivolumab associé à un doublement de la survie dans l’Etude CheckMate -066
CheckMate -066 est une Etude de Phase 3 randomisée évaluant nivolumab seul (n = 210), comparativement à la dacarbazine (n = 208) chez des patients atteints de mélanome avancé BRAF non muté non précédemment traité, non résécable ou métastatique. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie globale (SG). Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse objective (TRO).
Lors de l’étude, les patients ayant reçu nivolumab ont montré une augmentation de la SG comparativement à la dacarbazine. Avec un suivi minimum de 15,1 mois, nivolumab a continué à démontrer une amélioration significative de la SG, la SG médiane demeurant non atteinte (NA) (IC à 95 % : 23,1, NA) contre 11,2 mois avec la dacarbazine (IC à 95 % : 9,6, 13,0) (risque relatif [RR] = 0,43 ; IC à 95 % : 0,33, 0,57 ; p < 0,001). Les taux de survie globale étaient de 70,7 % et 57,7 % pour nivolumab et de 46,3 % et 26,7 % pour la dacarbazine à 12 et 24 mois, respectivement.
Un traitement complémentaire a été administré à 72,1 % des patients du bras dacarbazine, 27 patients (13 %) ayant reçu nivolumab en complément. Le TRO et la SSP sont également restés nettement plus élevés avec nivolumab. Le taux de réponse objective était de 42,9 % pour nivolumab avec 11 % des patients obtenant une réponse complète, contre un TRO de 14,4 % pour la dacarbazine avec 1 % des patients obtenant une réponse complète. Sur 90 répondeurs, 81 % sont actuellement toujours répondeur sous nivolumab. La SSP médiane était de 5,4 mois pour nivolumab par rapport à 2,2 mois pour la dacarbazine (RR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,32, 0,53 ; p < 0,0001). À un et deux ans, la SSP était respectivement de 44,3 % et 39,2 % pour les patients ayant reçu nivolumab.
Le profil de tolérance de nivolumab dans l’Etude CheckMate -066 était cohérent avec les études précédentes et était toujours acceptable à deux ans. Les incidences des EI de tous les grades liés au traitement étaient similaires entre les bras de traitement, avec des EI de grade 3-4 survenus chez 13 % et 17 % des patients. Les EI sélectionnés liés au traitement, signalés chez > 10 % des patients traités par
nivolumab comprenaient le prurit (22 %), la diarrhée (18 %) et l’éruption cutanée (18 %). Les EI liés au traitement ont entraîné l’abandon de 6 % des patients traités par nivolumab.

L’association nivolumab ipilimumab a amélioré la survie globale dans les cohortes de recherche de dose

L’Etude 004 (CA209-004) est une étude de phase 1b en ouvert, multicentrique, multidose, de recherche de dose, portant sur nivolumab en association à ipilimumab chez des patients atteints d’un mélanome avancé non résécable ou métastatique. L’étude a évalué différentes posologies pour le schéma thérapeutique nivolumab ipilimumab, incluant nivolumab ipilimumab administrés toutes les trois semaines pendant 12 semaines, suivi de nivolumab toutes les trois semaines pendant 12 semaines (Cohortes 1, 2, 2a et 3) (n = 53), ou nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les trois semaines pendant 12 semaines, suivi de nivolumab 3 mg/kg toutes les deux semaines (Cohorte 8) (n = 41). 40 % des patients des Cohortes 1 à 3 et 51 % des patients de la Cohorte 8 ont été précédemment traités.

Pour les Cohortes 1 à 3, la durée médiane du suivi était de 32,7 mois (plage de 2,5 à 61,4). À 36 mois (trois ans), le taux de survie globale était de 68 % pour les patients des Cohortes 1 à 3 traités par l’association nivolumab ipilimumab. Le TRO était de 42 % avec une durée de réponse moyenne de 22,3 mois (IC à 95 % : 12,09-NA). Des réponses complètes ont été observées chez 21 % des patients des Cohortes 1 à 3. Le pourcentage de patients actuellement toujours en réponse restait similaires entre les Cohortes 1 à 3 et la Cohorte 8 (55 % et 56 %, respectivement). Ces données représentent le plus long suivi observé pour l’association nivolumab ipilimumab.

Les patients inclus dans la Cohorte 8 présentaient des facteurs pronostiques défavorables à l’inclusion, notamment l’indice de performance ECOG, des antécédents de métastases cérébrales, un traitement systémique précédent et l’expression de PD-L1. À 18 mois, 68 % des patients étaient en vie, avec une durée médiane de suivi de 19,9 mois (plage de 0,9 à 24,0). Le TRO était de 44 % avec durée médiane de réponse de 13,7 mois (IC à 95% : 5,59-NR). Des réponses complètes ont été observées chez 17 % des patients. Dans l’étude, des taux de réponse élevés et une réponse tumorale durable ont été observés chez des patients avec ou sans facteurs pronostiques défavorables à l’inclusion.

La fréquence des EI liés au traitement dans l’étude était similaire entre les Cohortes 1 à 3 et la Cohorte 8, et était cohérente avec les études de phases 2 et 3 portant sur le traitement en association. Sur l’ensemble des cohortes, l’incidence des EI liés au traitement de grade 3-4 était de 56 %, et l’incidence des EI liés au traitement entraînant l’abandon était de 27 %.


À propos de nivolumab
Bristol-Myers Squibb a élaboré un vaste programme de développement à l’échelle mondiale afin d’étudier nivolumab dans le traitement de nombreux types de tumeurs. Ce programme est constitué de plus de 50 études portant sur la monothérapie ou l’association avec d’autres traitements et dans lesquels plus de 8 000 patients ont été inclus à travers le monde. Nivolumab est le premier inhibiteur PD-1 à avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché en juillet 2014, et dispose actuellement d'une autorisation de mise sur le marché dans plus de 37 pays, dont les États-Unis, le Japon et l’Union Européenne.

À propos d’ipilimumab
Ipilimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant qui se lie à l’antigène-4 des lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). Le CTLA-4 est un régulateur négatif de l’activité des lymphocytes T. Ipilimumab se lie au CTLA-4 et bloque l’interaction du CTLA-4 avec ses ligands, CD80/CD86. Il a été démontré que le blocage du CTLA-4 augmente l’activation et la prolifération des lymphocytes T, y compris l’activation et la prolifération des cellules effectrices T qui infiltrent la tumeur. L’inhibition du signal du CTLA-4 peut aussi limiter la fonction des cellules régulatrices T, ce qui peut contribuer à une augmentation générale de la réactivité des lymphocytes T, y compris la réponse immunitaire anti-tumorale. Ipilimumab est maintenant approuvé dans plus de 40 pays. Un vaste programme de développement étendu à plusieurs types de tumeur est en cours avec ipilimumab.

L’Immuno-Oncologie chez Bristol-Myers Squibb

Bien que la chirurgie, la radiothérapie et les traitements cytotoxiques ou ciblés soient la pierre angulaire du traitement du cancer depuis plusieurs décennies, la survie à long terme et une bonne qualité de vie demeurent des objectifs difficiles à atteindre pour de nombreux patients dont la maladie a atteint un stade avancé.
Afin de répondre à ce besoin médical non satisfait, Bristol-Myers Squibb réalise des percées dans le domaine novateur de la recherche et du traitement du cancer connu sous le nom d’Immuno-Oncologie, ce qui inclut des agents dont le mécanisme principal est d’agir directement sur le système immunitaire de l’organisme afin de combattre le cancer. Bristol-Myers Squibb explore une variété de composés et d’approches immuno-thérapeutiques pour les patients atteints de divers types de cancer, notamment en menant des recherches sur la possibilité d’associer des agents immuno-oncologiques qui ciblent des voies différentes dans le traitement du cancer.

Bristol-Myers Squibb s’engage pour faire progresser la science en matière d’Immuno-Oncologie, l’objectif étant de modifier les attentes concernant la survie et la façon dont les patients vivent avec leur cancer. 

À propos de la collaboration entre Bristol-Myers Squibb et Ono Pharmaceutical
En 2011, grâce à un accord de collaboration avec Ono Pharmaceutical, Bristol-Myers Squibb a étendu ses droits territoriaux pour le développement et la commercialisation de nivolumab à l’échelle mondiale, sauf au Japon, en Corée du Sud et à Taïwan, où Ono a conservé tous ses droits sur le composé à ce jour.

À propos de Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb est un groupe biopharmaceutique de dimension mondiale dont la mission consiste à découvrir, développer et proposer des médicaments innovants qui aident les patients à surmonter des maladies graves. Pour plus d’informations sur Bristol-Myers Squibb, consultez le site www.bms.com ou suivez-nous sur Twitter : http://twitter.com/bmsnews.