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Publication dans le New England Journal of Medicine de données établissant l’efficacité significative de Viread® dans le traitement de l’hépatite B chronique

Les études 102 et 103 comparent Viread à Hepsera parmi des patients présentant une maladie hépatique compensée et respectivement une hépatite B chronique HBeAg négative (présumée « pre-core mutante ») ou une hépatite B HBeAg positive. Les résultats démontrent qu’à la semaine 48, les patients affectés d’une hépatite B chronique traités avec Viread présentaient des résultats d’efficacité supérieure comparés à ceux qui avaient reçu Hepsera, comme en témoigne le pourcentage significativement plus élevé de patients de Viread de chaque essai ayant atteint l’effet d’efficacité primaire. Les données indiquent également qu’à la semaine 48 Viread est supérieur à Hepsera pour réduire les niveaux d’ADN étude à moins de 400 copies/ml, soit un niveau comparable à Hepsera dans l’obtention d’une réponse histologique.

-- Des résultats importants pour le traitement d’une des maladies hépatiques les plus courantes du monde mettant en jeu le pronostic vital --

Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq : GILD) a annoncé aujourd’hui la publication des données détaillées sur 48 semaines d’essais cliniques Phase III clés évaluant l’innocuité et l’efficacité de son Viread® (fumarate de ténofovir disoproxil) à raison d’une fois par jour en traitement de l’infection par le virus de l’hépatite B chronique (HBV) chez l’adulte. Les résultats des deux études (études 102 et 103), publiées dans l’édition du 4 décembre 2008 du TheNew England Journal of Medicine (N Engl J Med 2008; n° 80-2878), montrent que Viread est significativement plus efficace pour traiter le virus causant l’hépatite B chronique qu’un des médicaments administrés par voir orale les plus largement prescrits pour le HBV aux États-Unis, Hepsera® (adéfovir dipivoxil), lui aussi produit et commercialisé par Gilead.

Les études 102 et 103 comparent Viread à Hepsera parmi des patients présentant une maladie hépatique compensée et respectivement une hépatite B chronique HBeAg négative (présumée « pre-core mutante ») ou une hépatite B HBeAg positive. Les résultats démontrent qu’à la semaine 48, les patients affectés d’une hépatite B chronique traités avec Viread présentaient des résultats d’efficacité supérieure comparés à ceux qui avaient reçu Hepsera, comme en témoigne le pourcentage significativement plus élevé de patients de Viread de chaque essai ayant atteint l’effet d’efficacité primaire. Les données indiquent également qu’à la semaine 48 Viread est supérieur à Hepsera pour réduire les niveaux d’ADN étude à moins de 400 copies/ml, soit un niveau comparable à Hepsera dans l’obtention d’une réponse histologique.

« L’hépatite B chronique est une maladie de long terme qui engage le pronostic vital et peut entraîner d’énormes complications si elle n’est pas traitée », a déclaré le Dr Patrick Marcellin, de l’Hôpital Beaujon de Clichy (France), l’investigateur principal de l’étude 102 et un des auteurs principaux de l’article du TheNew England Journal of Medicine. Hepsera a représenté un progrès important dans le traitement de la HBV chronique, mais ces résultats indiquent que Viread peut entraîner une réponse antivirale encore plus importante. »

Jenny Heathcote, médecin à l’université de Toronto (Canada), investigatrice principale de l’étude 103 et un des auteurs principaux de l’article a déclaré : « L’infection d’hépatite B chronique est un énorme problème de santé publique à l’échelle mondiale qui est très largement sous-estimé et sous-traité. Mais l’hépatite B est à la fois évitable et traitable, et comme le démontrent les résultats de ces deux études, Viread est une option de traitement thérapeutique significative dans notre lutte contre cette maladie. »

L'Organe de certification des aliments et des médicaments américain, la FDA (Food and Drug Administration) a approuvé Viread pour la HBV chronique chez l’adulte en août 2008 à partir de ces résultats d’essai clés. Les données issues de ces deux années d’études ont été annoncées en octobre 2008 et présentées à la réunion annuelle de l’American Association for the Study of Liver Diseases (The Liver Meeting 2008). Au terme de 48 semaines de thérapie randomisée en aveugle, tous les patients éligibles ont été basculés vers une monothérapie Viread ouverte. Au bout de 72 semaines, les patients présentant une virémie confirmée (niveaux d’ADN de HBV égaux ou supérieurs à 400 copies/ml lors de deux visites consécutives) ont eu la possibilité d’ajouter un traitement d’emtricitabine sous forme de Truvada®, un produit expérimental de traitement de l’hépatite B chronique. Significativement, aucune mutation associée à la résistance à Viread n’a été relevée chez les patients randomisés pour la branche Viread jusqu’à 96 semaines ni chez les patients traités avec Hepsera qui ont été basculés sur Viread.

La HBV chronique affecte quelque 400 millions de personnes dans le monde. Nombre d’entre elles ne sont pas conscientes d’être infectées parce que la maladie ne produit pas toujours de symptômes manifestes au stade initial. Une personne sur quatre atteinte par l’hépatite B chronique meurt de complications telles que cirrhose et cancer du foie.

Viread a été approuvé pour le traitement de l’hépatite B chronique dans l’Union européenne, en Turquie, en Australie, en Nouvelle-Zélande et au Canada depuis le début de cette année. Outre son indication pour la HBV, Viread est aussi indiqué en combinaison avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection du HIV chez l’adulte et est actuellement la molécule la plus prescrite en thérapie antirétrovirale aux États-Unis.

À propos des études 102 et 103

Les études 102 et 103 étaient des essais cliniques phase III multicentriques, randomisées en double aveugle destinés à évaluer l’efficacité, l’innocuité et la tolérabilité de Viread (300 mg une fois/jour) comparées à Hepsera (10 mg une fois/jour). Dans l’étude 102, 375 patients affectés de maladie hépatique compensée et d’hépatite B chronique HBeAg négative (présumée « pre-core mutant »), en majorité nouveaux entrants en thérapie de la HBV, ont été randomisés pour recevoir soit Viread (n=250) soit Hepsera (n=125) pendant 48 semaines. Dans l’étude 103, 266 patients affectés d’hépatite B chronique HBeAg positive ont été randomisés pour recevoir soit Viread (n=176) soit Hepsera (n=90) pendant 48 semaines.

Le seuil d’efficacité primaire des deux études a été défini comme un niveau d’ADN et de HBV inférieur à 400 copies/ml et un mieux histologique caractérisé par une diminution d’au moins deux points du score nécroinflammatoire de Knodell (une mesure de la nécro-inflammation, processus inflammatoire du foie) avec absence d’aggravation concomitante de fibrose (cicatrisation). Les caractéristiques de base étaient similaires entre études pour les patients des deux branches de traitement randomisées.

À la semaine 48, un nombre significativement plus élevé de patients sous Viread a atteint le seuil d’effet primaire comparé aux patients traités par Hepsera (71 % contre 49 % des patients de l’étude 102 [p<0.001] ; et 67 % contre 12 % de l’étude 103 [p<0.001]). En outre, un nombre significativement plus élevé de patients traités par Viread ont obtenu une diminution du niveau d’ADN de HBV jusqu’à moins de 400 copies/ml comparé aux patients traités avec Hepsera (93 % contre 63 % des patients de l’étude 102 [p<0.001] ; et 76 % contre 13 % de l’étude 103 [p<0.001]). Sur les patients restés en traitement par Viread à la semaine 48, 97 % de ceux de l’étude 102 et 83 % de l’étude 103 présentaient un niveau d’ADN de HBV inférieur à 400 copies/ml (p<0.001). 72 % des patients qui ont reçu Viread contre 69 % des patients qui ont reçu Hepsera dans l’étude 102 et 74 % des patients qui ont reçu Viread contre 68 % des patients qui ont reçu Hepsera dans l’étude 103 (p>0.05) ont produit une réponse histologique.

Au niveau de base, 94 % des patients de l’étude 102 et 97 % de ceux de l’étude 103 présentaient des niveaux élevés de sérum glutamopyruvique transaminase (SGPT, enzymes servant de mesure des lésions hépatiques). Des niveaux normalisés de SGPT ont été observés en proportion similaire chez les patients de Viread et de Hepsera dans l’étude 102 à la semaine 48 (76 % et 77 %, respectivement), ainsi que chez 68 % des patients de Viread contre 54 % des patients Hepsera de l’étude 103 (p=0.03).

Dans l’étude 103, parmi les patients pour lesquels on disposait de données de séroconversion à 48 semaines, une proportion similaire de patients des groupes Viread et Hepsera ont présenté une séroconversion HBeAg (21 % contre 18 %, respectivement, p=0.36). La séroconversion est définie comme étant la disparition de l’antigène ‘e’ de l’hépatite B, un marqueur de réplication de HBV (rendant le patient « antigène HBe négatif »), et l’apparition d’anticorps spécifiques à cet antigène (rendant le patient « antigène HBe positif »).

Il était intéressant de noter qu’un nombre significativement plus élevé de patients du groupe Viread de l’étude 103 ont manifesté une diminution d’antigène ‘s’ (HBsAg) : 3 % contre 0 % (p=0.018). La réduction de l’antigène ‘s’ contribue à la résolution de l’infection d’hépatite B chronique. Un certain pourcentage de patients du groupe Viread contre 0 % pour le groupe Hepsera a manifesté une séroconversion de HBsAg.

Viread et Hepsera ont été généralement bien tolérés par les patients des deux études et les résultats d’innocuité ont concordé avec les profils d’innocuité connus de ces médicaments chez les patients atteints respectivement de VIH et de HBV. Dans les résultats d’innocuité regroupés des deux études, l’incidence d’effets indésirables grade 2-4 observés a été similaire pour les deux médications (30 % pour Viread et 32 % pour Hepsera). Les effets indésirables liés au traitement observés chez plus de 5 % des patients comprenaient : céphalée, rhinopharyngite, fatigue, abdomen supérieur douloureux, dorsalgie, diarrhée et vertige, survenant à fréquence analogue dans les branches Viread et Hepsera. Les nausées sont plus fréquentes chez les patients traités avec Viread (9 %) que ceux traités avec Hepsera (3 %) ; hormis un cas de nausée modérée (grade 2), tous les autres cas de nausée considérés comme liés à Viread sont d’intensité modérée.

À la semaine 48, le seul effet secondaire sérieux sur le plan clinique signalé chez plus d’un patient était un carcinome hépatocellulaire (3 patients de l’étude 102), une complication connue de la HBV chronique. Aucun décès n’a été signalé au cours des deux études. Les cinq effets indésirables suivants ont conduit à l’interruption de Viread dans l’étude 102, et sont survenus chez un patient chacun : anorexie, néoplasme de la vésicule, fatigue, carcinome cervical et sensation de chaleur. Aucun patient traité avec Viread de l’étude 103 n’a interrompu son traitement en raison d’effets indésirables.

La fréquence des accès de SGPT en cours de traitement est analogue sur les deux études (3 % pour Viread et 2 % pour Hepsera). Puisque tous les accès de SGPT sont survenus au cours des 8 premières semaines d’institution de Viread ; les accès se sont limités à des hausses de transaminases avec des diminutions importantes et continues d’ADN de HBV, se résorbant en 4 à 8 semaines sans interruption ou cessation du traitement.

Il n’y a aucun signe d’affaiblissement de la fonction rénale ou de dysfonction tubulaire rénale chez les patients traités avec Viread. Aucun patient n’a développé de mutations d’ADN polymérase de HBV associées à la résistance à Viread ou à d’autres médicaments de HBV.

Informations importantes concernant Viread pour l’hépatite B chronique et le VIH

Viread (fumarate de ténofovir disoproxil) est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique de l’adulte. Cette indication se base sur les données d’une année de traitement de patients adultes essentiellement naïfs au traitement nucléosidique affectés d’hépatite B chronique HBeAg positive et HBeAg négative à maladie hépatique compensée. Le nombre de patients dans les essais cliniques qui étaient initiés aux nucléosides ou présentaient des mutations associées à la lamivudine au départ était trop réduit pour en tirer des conclusions concernant l’efficacité. Viread n’a pas été évalué chez les patients affectés d’une maladie hépatique décompensée.

Viread est indiqué en combinaison avec d’autres agents antirétroviraux pour le traitement de l’infection HIV-1. Les points suivants doivent être considérés en instituant une thérapie avec Viread pour le traitement du HIV -1 : Viread ne doit pas être utilisé en combinaison avec Truvada (emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) ou Atripla® (éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil).

La dose recommandée pour le traitement de l’hépatite B chronique et du VIH est de 300 mg une fois par jour, par voie orale, pendant ou en dehors des repas. L’intervalle de dosage de Viread doit être ajusté chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.

Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave avec stéatose, notamment mortels, ont été signalés avec l’emploi d’analogues nucléosidiques, y compris Viread, en combinaison avec d’autres antirétroviraux.

Des exacerbations aiguës graves de l’hépatite ont été signalées chez des patients infectés à la HBV qui ont arrêté un traitement anti-hépatite B, notamment par Viread. La fonction hépatique doit être surveillée étroitement avec un suivi à la fois clinique et biologique sur plusieurs mois au moins chez les patients qui arrêtent la thérapie anti-hépatite B, notamment par Viread. Le cas échéant, il pourra s’avérer nécessaire de reprendre un traitement anti-hépatite B.

Des cas d’apparition ou d’aggravation d’insuffisance rénale, notamment d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi, ont été rapportés avec l’emploi de Viread. Il est recommandé d’évaluer la clairance de créatinine (CrCl) avant d’instituer le traitement avec Viread et de suivre la CrCl et le phosphore sérique chez les patients à risque. L’administration simultanée de Viread et de médicaments néphrotoxiques ou en cas d’usage récent de médicaments néphrotoxiques doit être évitée. Viread ne doit pas être administré en combinaison avec Hepsera.

Des tests d’anticorps de VIH doivent être proposés à tous les patients infectés par la HBV avant d’instituer une thérapie de Viread. Viread ne doit être utilisé que dans le cadre d’un régime d’antirétroviraux adéquat chez les patients infectés au VIH avec ou sans co-infection de HBV.

Des diminutions de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients infectés par le VIH. Il est recommandé d’envisager un suivi de la DMO pour les patients qui ont des antécédents de fracture pathologique ou qui sont en risque d’ostéopénie. Les effets osseux de Viread n’ont pas encore été étudiés chez les patients affectés d’une infection HBV chronique.

Une redistribution/accumulation de masse graisseuse a été observée chez des patients infectés par le VIH sous thérapie combinée d’antirétroviraux.

Le syndrome de reconstitution immunitaire a été observé chez les patients infectés par le VIH sous thérapie combinée d’antirétroviraux, notamment Viread, ce qui peut nécessiter un supplément d’évaluation et de traitement.

Une insuffisance virologique précoce a été signalée chez des patients infectés par le VIH sous régime nucléosidique triple exclusif. Les patients sous thérapie à régime nucléosidique triple exclusif doivent être suivis avec attention et leur traitement doit être modifié au besoin.

Lors d’essais cliniques contrôlés chez des patients atteints d’hépatite B chronique, la nausée est l’effet secondaire le plus fréquent (tous grades). Chez les patients infectés par le VIH, les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥10 %, grades 2-4) sont les éruptions cutanées, la diarrhée, la céphalée, les états douloureux, la dépression, l’asthénie et la nausée.

À propos de Hepsera (adéfovir dipivoxil)

Hepsera est indiqué pour le traitement de l’hépatite B chronique chez les patients âgés de 12 ans et plus qui présentent des signes de réplication virale active et des signes soit d’élévation persistante de sérum glutamopyruvique transaminase (SGPT ou SGOT) soit d’affection histologique active. Cette indication est basée sur des réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques chez des patients adultes à hépatite B chronique HBeAg positive et HBeAg négative à fonction hépatique compensée, et présentant des signes de HBV résistante à la lamivudine avec fonction hépatique compensée ou décompensée.

Pour les patients âgés de 12 < 18 ans, l’indication est basée sur des réponses virologiques et biochimiques de patients atteints d’infection HBV chronique HBeAg positive à fonction hépatique compensée.

La dose recommandée pour le traitement de l’hépatite B chronique est 10 mg en une prise par voie orale pendant ou hors des repas. L’intervalle de dosage de Hepsera doit être ajusté chez les patients qui présentent une insuffisance rénale.

Des exacerbations aiguës graves de l’hépatite ont été signalées chez des patients ayant arrêté un traitement de l’hépatite B, notamment par Hepsera. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée par un suivi à la fois clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins chez les patients qui arrêtent le traitement anti-hépatite B. Le cas échéant il pourra s’avérer nécessaire de reprendre le traitement anti-hépatite B.

Chez les patients à risque ou présentant un dysfonctionnement rénal sous-jacent, l’administration chronique de Hepsera pour entraîner une néphrotoxicité. Ces patients doivent faire l’objet d’un suivi étroit de la fonction rénale et peuvent nécessiter un ajustement de dose. Il est important de surveiller la fonction rénale de tous les patients pendant le traitement par Hepsera.

Une résistance au VIH peut se manifester chez les patients affectés d’hépatite B chronique présentant une infection non établie ou non traitée au VIH qui sont traités par des thérapies anti-hépatite B, notamment Hepsera, qui peuvent avoir un effet contre le VIH. Des tests d’anticorps de VIH doivent être proposés à tous les patients infectés par la HBV avant l’institution d’un traitement par Hepsera.

Des cas d’acidose lactique et d’hépatomégalie grave avec stéatose, notamment mortels, ont été signalés avec l’emploi d’analogues nucléosidiques seuls ou en combinaison avec d’autres antirétroviraux.

Pour les patients qui présentent une HBV résistante à la lamivudine, l’adéfovir dipivoxil doit être utilisé associé à la lamivudine. Pour tous les patients, il convient d’envisager la modification du traitement si l’ADN de la HBV sérique reste supérieure à 1000 copies/ml en traitement continu.

La co-administration avec des médicaments réduisant la fonction rénale ou entrant en concurrence pour la sécrétion tubulaire active peut accroître les concentrations sériques de l’adéfovir et/ou du médicament co-administré. Surveiller les effets indésirables associés à Hepsera. L’effet indésirable le plus fréquent (>10 %) chez les patients à fonction hépatique compensée est l’asthénie et chez les patients atteints par une maladie hépatique résistante à la lamivudine pré et post-transplantation est l’augmentation de créatinine.

À propos de Gilead Sciences

Gilead Sciences est une société biopharmaceutique qui découvre, développe et commercialise des produits thérapeutiques innovants dans des secteurs où les besoins médicaux demeurent non satisfaits. La mission de la société est de faire progresser dans le monde entier les soins aux patients atteints de maladies mettant leur vie en danger. Gilead, dont le siège est situé à Foster City, en Californie, est présente en Amérique du Nord, en Europe et en Australie.

Ce communiqué de presse contient des déclarations prospectives au sens de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Ces déclarations sont sous réserve des risques, incertitudes et d’autres facteurs, notamment le risque que les médecins ne prescrivent pas Viread de préférence aux médications de la HBV existantes et que les données d’innocuité et d’efficacité obtenues au terme des 48 semaines des études 102 et 103 ne se retrouvent pas dans d’autres études ou en pratique clinique. Ces risques, incertitudes et autres facteurs sont susceptibles de faire varier considérablement les résultats effectifs par rapport à ceux mentionnés dans les déclarations prospectives. Le lecteur est invité à ne pas se fier à ces déclarations prospectives. Ces risques ainsi que d’autres sont décrits plus en détail dans le Rapport annuel de Gilead sur formulaire 10-K pour l’exercice clos le 31 décembre 2007 et dans son rapport trimestriel sur formulaire 10-Q pour les premier, deuxième et troisième trimestres 2008 déposés auprès de la U.S. Securities and Exchange Commission. Toutes les déclarations prospectives se fondent sur l’état d’information actuel de Gilead, et Gilead décline toute obligation d'actualisation de ces déclarations prospectives.

Les informations posologiques américaines complètes deViread peuvent être consultées sur www.Viread.com

Les informations posologiques américaines complètes deHepsera peuvent être consultées surwww.Hepsera.com

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Viread, Hepsera et Truvada sont des marques de commerce déposées de Gilead Sciences, Inc.

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